引言

淋巴系統的運輸維持健康的穩態，也是免疫監測所必需的，但淋巴生長通常與實體瘤的發展和擴散有關。腫瘤相關的淋巴管為淋巴結轉移提供了必要的途徑，淋巴管密度通常隨著淋巴管增殖過程的進展而增加，稱為淋巴管生成。

人們最初認為腫瘤相關的淋巴重塑和生長只是擴大了區域轉移的被動途徑。然而，最近的臨床數據未能證明立即完全淋巴結切除對總生存率的益處，并且在淋巴結清掃前給予的新輔助治療對多種腫瘤類型具有效果。此外，新出現的臨床前研究表明，腫瘤引流淋巴結是腫瘤特異性免疫的蓄水池，當其被轉移抑制，會削弱系統免疫監視。這些數據共同表明，有必要重新思考區域疾病管理及其對免疫療法患者結果的影響。

這些研究表明，淋巴系統已成為宿主對癌癥反應的關鍵功能組成部分，它積極調節液體、抗原、白細胞和腫瘤細胞向引流淋巴結的輸送。因此，系統地了解淋巴功能在惡性腫瘤期間是如何協同作用的以輔助免疫監測，對于當前免疫治療時代的癌癥治療至關重要。

一、淋巴系統的結構和穩態功能

淋巴系統調節液體和細胞從外周組織單向緩慢流動，通過淋巴結（LNs）和胸導管流回血液，淋巴系統對于去除由毛細管濾液產生的間質液至關重要。

淋巴毛細血管是鈍端薄壁血管，是液體攝取和白細胞進入的部位。毛細血管中的淋巴內皮細胞（LECs）在叉指狀皮瓣處形成特殊的不連續的內皮間連接，稱為“Button”，由粘附物（血管內皮鈣粘蛋白）和緊密連接分子（claudin-5，JAM-A， ESAM和occludin）組成，通過支架蛋白，如ZO1和β-連環蛋白，錨定在肌動蛋白細胞骨架上。錨定絲將LEC連接到細胞外基質（ECM），并在組織腫脹時打開LEC連接，從而形成淋巴液。淋巴液被轉移到收集血管中，通過基底膜、肌肉細胞、連接和瓣膜運動將液體和白細胞定向輸送進入LN包膜下竇。

淋巴管平時處于穩定狀態，在炎癥的情況下，是將外周組織狀態傳達給引流淋巴管的關鍵通道。這些淋巴管協調單向流體、大分子和細胞攝取、運輸和LN內的分選，從而直接調節免疫監測從啟動到分辨和記憶的周期性階段。淋巴管還表現出重要的組織特異性功能，例如淋巴管對于胃中的膳食脂質吸收、皮膚中的電解質清除、棕色脂肪組織中的產熱和肺的膨脹是非常必要的。此外，淋巴管分泌因子通過調節干細胞周期來調節心臟、皮膚和骨骼中的組織再生。

二、腫瘤相關淋巴管生成
腫瘤微環境（TME）中淋巴管密度的增加是由淋巴管生成過程驅動的，TME中的淋巴血管生成足以增強LN轉移。兩種關鍵的淋巴管生成生長因子VEGFC和VEGFD通過VEGFR3及其共受體neuropilin-2發出信號，促進LEC增殖、遷移和存活以及LN轉移。

腫瘤表達的VEGFC驅動淋巴管生成和LN轉移，同時也促進巨噬細胞的募集。在骨肉瘤小鼠模型中，表達VEGFC的巨噬細胞和腫瘤相關淋巴管生成呈正相關，抑制巨噬細胞集落刺激因子（CSF1）減少腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）可有效抑制病理性淋巴管生成。因此，LECs和髓系細胞似乎參與雙向串擾，這種串擾機制表明，局部炎癥會隨著時間的推移加劇淋巴重塑，這可能會前饋影響正在進行的先天和適應性免疫反應。

此外，VEGFC或VEGFD驅動局部生長的程度可能取決于局部細胞因子環境中的其他因素。LECs表達多種細胞因子和趨化因子受體，通過這些受體感知炎癥并對其作出反應，與炎癥環境發生動態串擾。1型細胞因子如IL-1β、IL-12和腫瘤壞死因子（TNF）以及某些趨化因子，如CXCL12，具有促淋巴管生成作用；而2型細胞因子，如IL-4和IL-13，似乎是淋巴管生成的負調節因子。

最后，對發育和病理性淋巴管生成的機制研究產生了新的治療靶點。然而，盡管阻斷VEGFC–VEGFD–VEGFR3信號傳導的幾種治療方法顯示出良好的安全性，但迄今為止在患者中僅觀察到微弱的療效。在沒有持續刺激的情況下，成人組織中淋巴增生的代償性信號機制和持續性可能是導致臨床缺乏成功的原因。因此，淋巴管生長、維持和存活的額外機制，例如血管生成素-2、成纖維細胞生長因子2（FGF2）、胰島素樣生長因子（IGFs）和代謝途徑，可能成為淋巴管靶向治療的替代策略。

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三、淋巴管生成與免疫治療

最早在十多年前就報道了第一批測試淋巴管生成對腫瘤相關炎癥和免疫監測影響的實驗。這些初步研究表明，VEGFC在B16-F10黑色素瘤中的過表達增強了LN轉移，并誘導了幾種免疫逃逸機制。這些數據似乎表明，擴張的淋巴管系統可能會限制正在進行的抗腫瘤免疫反應。然而，也有人提出淋巴管生成在免疫治療中可能是有益的。在黑色素瘤和腦癌的小鼠模型中使用VEGFC誘導淋巴生長確實導致了對多種免疫治療劑的增強反應，包括疫苗、過繼性T細胞轉移和免疫檢查點阻斷（ICB）。淋巴管生成與腫瘤免疫治療之間似乎存在著矛盾。

因此，與其說淋巴管是好是壞，不如說是淋巴管生長、轉運及其表型和轉錄狀態的調節決定了腫瘤免疫監測的最佳環境。與時間相關的變化限制了系統免疫監測和對免疫療法的反應。

現有證據表明：（1）腫瘤相關淋巴管是新生適應性免疫所必需的，可促進抗原傳播；（2） 用VEGFC驅動腫瘤內淋巴生長可以促進抗原呈遞，但其益處被局部炎癥加劇、進行性免疫功能障礙和轉移所抵消；（3） 淋巴管促進淋巴細胞從腫瘤微環境中再循環，并促進免疫消解；（4）淋巴轉運，最終轉移本身使LN微環境具有更強的抑制作用，從而損害系統免疫監測。基于這些證據，我們不能對腫瘤相關淋巴管生成作用的進行簡單的二元化，這是一個與時間相關的框架，通過該框架，淋巴管系統的漸進激活和生長可以將TME內的平衡轉向慢性炎癥、驅動免疫消解的淋巴流出和轉移。

因此，淋巴管生成本身可能不是正確的靶點。相反，也許我們應該考慮如何開啟淋巴管用于促進主動免疫監測的特定機制，或者將對淋巴轉運何時何地起作用的機制理解作為當前臨床免疫療法的設計原則。

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結語

長期以來，腫瘤相關淋巴管系統一直被視為一組功能失調的血管，它們只允許腫瘤細胞從原發腫瘤被動遷移到引流LN。在十多年的時間里，這種觀點發生了明顯的變化。現在，淋巴管開始因其對組織穩態、再生和免疫監測的動態和積極貢獻而受到重視。正在進行的機制研究開始轉向淋巴管及其運輸如何促進適應性免疫反應，增強主動免疫監視。未來的工作必須繼續深入理解這些淋巴管的位點特異性功能，同時整合淋巴轉運和外周組織的系統效應。這些努力不僅將提高我們對這一對人類健康至關重要的系統的基本理解，還將為治療干預開辟新的途徑，為癌癥患者帶來新的治療手段。

參考資料：

1.Lymphatic vessels in the age of cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2024 Apr 11

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