復雜分子的合成從最初的設計階段開始，在這個階段，根據類似反應的相似性，根據策略和可行性對可能的路線進行分類。然而，隨著分子復雜性的增加，可預測性降低；不可避免的是，即使是經驗豐富的化學家也會在通往目標分子的過程中通過反復試驗來確定可行的中間體。在合成吡咯烷倍半萜（picrotoxane sesquiterpenes）時遇到了這樣的問題，模式識別方法預期會成功，但結構上的微小變化導致了失敗。

近期，Scripps研究所Ryan A. Shenvi研究員以及李春雨在Nature在線發表題為“Total synthesis of twenty-five picrotoxanes by virtual library selection”的研究論文，為了解決這個問題，同時避免繁瑣的猜測和檢查實驗，該研究建立了一個虛擬庫，其中包含了難以捉摸的晚期中間類似物，這些類似物根據反應性進行分類，并改變了合成途徑。這種方法的效率導致了25種自然產生的吡咯烷倍半萜的簡明路線。該方法作為人工或計算機輔助合成計劃（CASP）的附加搜索，適用于文獻或反應數據庫中代表性較少的高復雜性目標和/或步驟。

值得注意的是，文章第一作者為中國學者李春雨，在論文加上了中文署名，李春雨，美國斯克利普斯研究所Ryan A. Shenvi課題組研究生，本科畢業于中國科學技術大學。

微毒素出現在不同的植物屬中，包括至少102個成員，其中許多選擇性地拮抗γ-氨基丁酸 A 受體（GABAAR），GABAAR 是一種主要的神經遞質門控離子通道，在哺乳動物神經系統中表達。Tutin、corianin和 coriamyrtin的合成分別需要43步（0.0013%）、30 步（0.27%）和至少15步（0.01%），但都沒有得到類似物。最近，研究人員確定了旗艦成員PXN的結構修飾，這種修飾使其在C15溶解時更加穩定，并改變了其在離子通道中的選擇性--降低了對哺乳動物受體的親和力，同時保持了對無脊椎動物抗狄氏劑（RDL）受體 的效力。然而，研究人員還發現水解的主要動力學位點是 C11，而不是長期以來認為的 C15。因此，缺少C11羧基的同系物，如tutin（T，1）和 corianin（C，2），在緩沖液和血清中的 壽命應該更長；事實上，tutin 通過其C2-糖苷的緩慢釋放在血液中持續存在（t1/2 = 10 小時）。

研究設計方案（圖源自Nature ）

之前的PXN路線依賴于C15甲基氧化來建立A環內酯橋。這種C-H到O?1,5-HAT更傾向于接近共線（180°）的C-H-O過渡態，并且C-H，O?基團非常接近（C-O~2.8?）不同的31個苦惡烷中間體映射到這種結構模式上，因此1,5-HATs似乎是達到1和2的明顯反應。遺憾的是，在兩年多的時間里，研究人員對PXN合成的適應在多代重新線路中失敗了：只有33B環的微小變化導致1,5-HAT步驟轉而有利于β斷裂。

在該研究中描述的解決方案涉及一個單獨的預測模塊，用于具有薄數據庫表示的步驟：精確的DFT基準測試只需要5個實驗數據點。然后，轉換狀態分析對大小受限的虛擬庫進行分類。可以快速分析較大的庫，使用反應物參數和多元回歸模型，使這種方法能夠有效地擴展，并提供更多機會來確定有效的策略。這種方法不僅有效，而且反映了多步驟合成活動的現實，該活動通常探索（非虛擬）模擬庫以達到最終的TGT。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-08538-y

來源于【iNature】