前言

乳腺癌是全球女性中發(fā)病率最高且致死率第一的惡性腫瘤。約半數(shù)新發(fā)乳腺癌確診于65歲以上女性，隨著老年女性乳腺癌發(fā)病率持續(xù)上升，衰弱老年患者的疾病管理面臨日益嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）為轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療格局帶來(lái)了變革，但老年患者在臨床研究中的低代表性限制了相關(guān)指南制定，老年患者應(yīng)用ADC治療時(shí)，需進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整以優(yōu)化療效與生活質(zhì)量。近期，一篇發(fā)表在The Breast（IF=5.7）的文章系統(tǒng)綜述了ADC在老年患者中應(yīng)用的現(xiàn)狀，并關(guān)注安全性相關(guān)研究進(jìn)展。醫(yī)脈通整理文章主要內(nèi)容如下，以饗讀者。

一

抗HER2 ADC在老年人群中的應(yīng)用

恩美曲妥珠單抗（T-DM1）

EMILIA研究評(píng)估了T-DM1與拉帕替尼+卡培他濱在局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中的療效，結(jié)果顯示，T-DM1組的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、中位總生存期（OS）顯著優(yōu)于對(duì)照組，但＞75歲及65-75歲患者的PFS、OS獲益無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。TH3RESA研究中，65-74歲患者占比12.3%，＞75歲患者占比3.15%，結(jié)果顯示老年患者接受T-DM1治療后OS有改善趨勢(shì)。

KAMILLA研究對(duì)T-DM1在老年人群中的安全性進(jìn)行了分析，該研究包括373例＞65歲患者和101例＞75歲患者。結(jié)果顯示，＞65歲患者因不良事件（AEs）導(dǎo)致的停藥率為14.3%（年輕患者為9.5%），≥3級(jí)AEs發(fā)生率為42.9%（年輕患者為33.2%）。但T-DM1特異性毒性（如血小板減少、肝毒性和出血）的年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)納入884例患者的薈萃分析顯示，＞65歲患者≥3級(jí)AEs發(fā)生率更高，主要為血小板減少和轉(zhuǎn)氨酶升高。EORTC 75111-10114研究針對(duì)＞70歲晚期乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)接受T-DM1治療的29例患者中，6個(gè)月和12個(gè)月PFS率分別為43.6%和34.5%，45%出現(xiàn)3-5級(jí)AEs，但未發(fā)現(xiàn)新型毒性。現(xiàn)有證據(jù)表明，T-DM1在老年患者中是一種安全有效的選擇，但鑒于該人群常伴器官功能減退及合并癥，需密切監(jiān)測(cè)不良事件。

德曲妥珠單抗（T-DXd）

DESTINY-Breast系列研究探討了T-DXd在HER2陽(yáng)性乳腺癌中的療效和安全性，但老年患者數(shù)據(jù)較為有限。在DESTINY-Breast系列研究的年齡分層匯總分析中，T-DXd在≥65歲人群中顯示出積極的療效。具體研究數(shù)據(jù)匯總?cè)缦拢?/p>

①DESTINY-Breast01研究（納入184例T-DM1經(jīng)治患者）：≥65歲占23.9%，≥75歲僅4.9%，各年齡組療效一致：<65歲組中位PFS 18.1個(gè)月，≥65歲組19.4個(gè)月。

②DESTINY-Breast02研究（納入816例T-DM1耐藥/難治性HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌）：T-DXd組和對(duì)照組≥65歲患者分別占比21%和19%，≥65歲組中位PFS 16.8個(gè)月，<65歲組17.9個(gè)月，OS分析老年亞組同樣顯示獲益。

③DESTINY-Breast03研究（納入524例曲妥珠單抗+紫杉類經(jīng)治的不可切除/轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌）：T-DXd組和T-DM1組≥65歲患者分別占18%和21%，≥75歲僅有3-4%。年齡亞組分析顯示一致獲益：<65歲組中位PFS 30.4個(gè)月，≥65歲組25.1個(gè)月。

④DESTINY-Breast04研究（納入557例不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2低表達(dá)的激素受體陽(yáng)性和陰性患者），其中23.5%為＞65歲患者。亞組分析顯示，不同年齡患者的PFS獲益趨勢(shì)一致。

安全性方面，老年患者的T-DXd治療相關(guān)不良事件（TRAE）譜與年輕患者相似，但嚴(yán)重程度和發(fā)生率更高。匯總分析表明，T-DXd在≥65歲患者中具有有利的效益-風(fēng)險(xiǎn)特征。

二

戈沙妥珠單抗（SG）及新型ADC在老年人群中的應(yīng)用

戈沙妥珠單抗（SG）

SG在老年晚期乳腺癌患者中的效果通過兩個(gè)關(guān)鍵臨床研究進(jìn)行評(píng)估：ASCENT研究和TROPiCS-02研究。研究結(jié)果匯總?cè)缦拢?/p>

①ASCENT研究針對(duì)接受過前期治療的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC）患者，旨在對(duì)比SG與化療的療效。入組患者中，≥65歲患者占比約20%，<65歲患者中胚系BRCA突變陰性比例高于≥65歲患者。在≥65歲患者亞組中，接受SG治療的患者的中位PFS為7.1個(gè)月，中位OS為14.7個(gè)月。與年輕亞組相比，≥65歲的患者則顯示出更顯著的PFS以及OS改善。

②TROPiCS-02研究針對(duì)既往接受過至少1種內(nèi)分泌治療、紫杉類藥物、CDK4/6抑制劑及2-4線轉(zhuǎn)移性化療的HR+/HER2-局部復(fù)發(fā)不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）患者，其中≥65歲患者占比約26%。接受SG治療的老年患者的中位PFS為6.7個(gè)月，中位OS為14.9個(gè)月，而TPC組分別為3.5個(gè)月和10.1個(gè)月。

ASCENT研究中老年亞組的OS獲益明顯高于TROPiCS-02研究，提示乳腺癌亞型和既往治療可能影響SG療效。安全性數(shù)據(jù)分析顯示，兩項(xiàng)研究均表明SG在老年患者中的不良事件發(fā)生率更高。ASCENT研究中，37%的老年患者因TEAE需要調(diào)整劑量，但因TEAE導(dǎo)致的治療終止率僅為2%，提示多數(shù)老年患者的不良事件可通過管理得到控制。TROPiCS-02研究中SG組所有老年患者均出現(xiàn)至少1項(xiàng)TEAE，嚴(yán)重TEAE發(fā)生率與年輕亞組相似。綜合分析顯示，≥65歲老年患者（尤其ASCENT研究中）展現(xiàn)出優(yōu)于年輕患者的PFS和OS獲益，提示年齡這一傳統(tǒng)認(rèn)知中的風(fēng)險(xiǎn)因素并未削弱SG的療效優(yōu)勢(shì)。但需注意的是，老年患者（特別是≥75歲人群）的嚴(yán)重TEAEs發(fā)生率更高，導(dǎo)致劑量調(diào)整需求相對(duì)頻繁。因此，在老年群體中，如何優(yōu)化治療方案以平衡療效與安全性仍是臨床管理的一個(gè)挑戰(zhàn)。

Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）

TROPION-PanTumor01研究是一項(xiàng)評(píng)估Dato-DXd在85例經(jīng)治的實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性、抗腫瘤活性和藥代動(dòng)力學(xué)的I期臨床研究。研究數(shù)據(jù)顯示，HR+/HER2-乳腺癌的ORR為26.8%，TNBC為31.8%；HR+/HER2-乳腺癌的中位PFS為8.3個(gè)月，TNBC為4.4個(gè)月；HR+/HER2-乳腺癌的中位OS尚未達(dá)到，而TNBC隊(duì)列為13.5個(gè)月。常見不良事件包括口腔炎、惡心和疲勞，嚴(yán)重毒性反應(yīng)如間質(zhì)性肺病（ILD）和輸注相關(guān)反應(yīng)（IRRs）需關(guān)注。總體而言，Dato-DXd在兩組乳腺癌患者中的安全性可控，≥3級(jí)TEAEs發(fā)生率低，劑量調(diào)整較少，且未出現(xiàn)藥物相關(guān)死亡。然而未報(bào)告基于年齡的具體分析，因此難以得出針對(duì)該群體的安全性及有效性結(jié)論。

新興ADC藥物

維迪西妥單抗（RC48）在一項(xiàng)針對(duì)經(jīng)多線治療的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的回顧性研究中，顯示出生存獲益和良好的耐受性，但關(guān)于老年患者的具體療效和安全性數(shù)據(jù)仍有限。新型HER2靶向ADC藥物ARX-788目前尚未公布受試者中位年齡及年齡范圍相關(guān)數(shù)據(jù)，現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)尚不足以對(duì)ARX-788在老年人群中的療效和安全性做出明確評(píng)估。新型HER3靶向ADC藥物Patritumab deruxtecan在PFS和OS上取得獲益，但TRAE需引起警惕，特別是對(duì)老年/體弱患者需加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。而在SGNLVA-001 I期研究中，目前尚無(wú)Ladiratuzumab vedotin治療的年齡亞組分析數(shù)據(jù)。

總 結(jié)

隨著乳腺癌老年患者比例的持續(xù)增加，ADC在老年群體中的應(yīng)用數(shù)據(jù)也逐步積累。ADC治療老年MBC患者需審慎評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)獲益比，衰弱狀態(tài)的識(shí)別與管理對(duì)改善預(yù)后、實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療和減少并發(fā)癥至關(guān)重要。需要加強(qiáng)腫瘤學(xué)家與老年病學(xué)專家的協(xié)作，推進(jìn)個(gè)性化治療策略，進(jìn)一步提升老年患者生活質(zhì)量和生存率。未來(lái)也需開展更多針對(duì)老年群體的研究，并通過真實(shí)世界證據(jù)和觀察性研究?jī)?yōu)化ADC的臨床應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)：

Bonotto M, De Pieri G, Esposto R, Lay L, Aprile G, Puglisi F, Minisini AM. Antibody-drug conjugates in elderly patients with breast cancer. Breast. 2025 Apr;80:104428. doi: 10.1016/j.breast.2025.104428. Epub 2025 Feb 23. Erratum in: Breast. 2025 Apr;80:104440. doi: 10.1016/j.breast.2025.104440.

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