A unifying perspective on neural manifolds and circuits for cognition對神經(jīng)流形與認(rèn)知回路的統(tǒng)一視角

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11058347/

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摘要

兩種不同的視角為解釋大腦與行為之間的聯(lián)系提供了理論基礎(chǔ)。一種方法試圖識別執(zhí)行特定功能的神經(jīng)回路元件，強調(diào)神經(jīng)元之間的連接性作為神經(jīng)計算的基礎(chǔ)。另一種方法則聚焦于神經(jīng)流形——即在神經(jīng)群體活動中行為信號的低維表示——并提出神經(jīng)計算通過涌現(xiàn)動力學(xué)來實現(xiàn)。盡管神經(jīng)流形揭示了異質(zhì)性神經(jīng)活動中的可解釋結(jié)構(gòu)，但在連接性中找到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)仍然是一項挑戰(zhàn)。我們重點介紹了一些例子，在這些例子中，建立低維活動與連接性之間的對應(yīng)關(guān)系是可能的，從而統(tǒng)一了神經(jīng)流形和神經(jīng)回路的觀點。這種關(guān)系在神經(jīng)反應(yīng)的幾何結(jié)構(gòu)反映其在大腦中空間布局的系統(tǒng)中尤為顯著，例如蒼蠅導(dǎo)航系統(tǒng)。此外，我們描述了證據(jù)表明，在神經(jīng)反應(yīng)具有異質(zhì)性的系統(tǒng)中，回路由通過低秩連接性作用于流形上的活動模式間的相互作用組成。我們認(rèn)為，如果我們要能夠因果性地測試關(guān)于行為背后的神經(jīng)計算理論，那么統(tǒng)一流形和回路的方法至關(guān)重要。

引言

行為和認(rèn)知功能源于許多神經(jīng)元通過動態(tài)交互形成的回路。理解回路連接性如何產(chǎn)生神經(jīng)動力學(xué)和行為是系統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)的核心目標(biāo)之一。然而，這一問題仍未解決，部分原因在于在行為過程中同時測量相同神經(jīng)元的連接性和活動存在實驗挑戰(zhàn)。盡管令人驚嘆的技術(shù)進(jìn)步使我們能夠記錄越來越多數(shù)量的神經(jīng)元活動，但這些實驗生成的觀測數(shù)據(jù)并不能明確指向回路機制。同樣，解剖連接性的重建雖然限制了可能性的空間，但并不能唯一預(yù)測由回路產(chǎn)生的、用于控制特定行為的活動模式。因此，理論和計算建模在彌合回路連接性、神經(jīng)動力學(xué)和行為功能之間的差距方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

傳統(tǒng)上，理論模型假設(shè)可能的回路機制，以重現(xiàn)實驗中觀察到的神經(jīng)反應(yīng)和行為。在這些回路模型中，循環(huán)連接性通常是手工設(shè)計的，以生成完成特定行為任務(wù)所需的神經(jīng)活動模式。例如，集群連接性（即在神經(jīng)元簇內(nèi)連接較強，而簇間連接較弱）會在神經(jīng)動力學(xué)中產(chǎn)生離散吸引子（系統(tǒng)的自持且穩(wěn)定狀態(tài)），從而支持分類決策。當(dāng)受到感官輸入觸發(fā)時，網(wǎng)絡(luò)活動會收斂到其中一個吸引子，每個吸引子代表一個不同的選擇選項。類似地，回路模型已被用于將連接結(jié)構(gòu)與跨多個認(rèn)知任務(wù)的神經(jīng)計算的動力系統(tǒng)描述聯(lián)系起來。這種聯(lián)系非常強大，因為它使我們能夠預(yù)測回路擾動（如興奮-抑制平衡的變化）對行為的影響，從而為實驗測試假設(shè)的因果機制提供了可能性。

然而，最近的大規(guī)模記錄揭示了大腦中復(fù)雜的神經(jīng)反應(yīng)，這些反應(yīng)無法用經(jīng)典的回路模型解釋，因為經(jīng)典模型通常假設(shè)簡單的手工設(shè)計連接結(jié)構(gòu)，從而產(chǎn)生功能同質(zhì)的神經(jīng)反應(yīng)。例如，在上述具有集群連接性的離散吸引子網(wǎng)絡(luò)模型中，單個集群內(nèi)的所有神經(jīng)元對某一選擇表現(xiàn)出相同的偏好，并以相似的時間進(jìn)程作出反應(yīng)。相比之下，皮層神經(jīng)元在認(rèn)知任務(wù)中的記錄顯示，單個神經(jīng)元對多個任務(wù)變量表現(xiàn)出復(fù)雜的混合選擇性，并具有多樣的時間響應(yīng)特性。因此，將這種復(fù)雜且異質(zhì)的活動與潛在的回路機制聯(lián)系起來成為一個巨大的挑戰(zhàn)。

在過去的十年中，出現(xiàn)了多種統(tǒng)計技術(shù)，可以發(fā)現(xiàn)異質(zhì)神經(jīng)反應(yīng)中的結(jié)構(gòu)。盡管不同神經(jīng)元的反應(yīng)多樣化，但在行為任務(wù)中，群體中不同神經(jīng)元的反應(yīng)通常高度相關(guān)，這意味著群體僅表達(dá)有限的一組活動模式。從幾何角度看，我們可以將這組允許的活動模式視為一個表面，位于神經(jīng)群體狀態(tài)空間中，其中每個軸代表一個神經(jīng)元的活動。這個表面——稱為神經(jīng)流形——通常是低維的，并揭示了與行為任務(wù)執(zhí)行相關(guān)的神經(jīng)群體活動中可解釋的結(jié)構(gòu)。通過建模神經(jīng)群體動力學(xué)如何沿著流形展開，可以提供一種關(guān)于神經(jīng)計算的動力系統(tǒng)描述。在多個腦區(qū)和行為任務(wù)中發(fā)現(xiàn)的可解釋流形表明，通過流形上的動力學(xué)進(jìn)行計算可能是組織大腦中異質(zhì)神經(jīng)反應(yīng)的一般原則。

回路-流形的收斂性：頭部方向系統(tǒng)

頭部方向（HD）系統(tǒng)是神經(jīng)流形與回路結(jié)構(gòu)之間收斂性的最佳研究實例，并且已在單細(xì)胞水平上得到了實驗驗證。HD 系統(tǒng)的功能是表示動物當(dāng)前的朝向，并根據(jù)接收到的關(guān)于動物角速度輸入和視覺地標(biāo)位置的信息更新這一表示。

頭部方向的環(huán)狀流形

頭部方向角度是一個一維的圓形變量（見方框 1），在拓?fù)鋵W(xué)上等同于一個環(huán)（圖 1a）。與此拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)一致，小鼠和果蠅（Drosophila melanogaster）的 HD 系統(tǒng)中的神經(jīng)反應(yīng)組織在一個具有環(huán)狀拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的流形上，使得神經(jīng)群體活動在環(huán)狀流形上的位置以參數(shù)化方式編碼了頭部方向（圖 1a）。

果蠅中的環(huán)狀流形因其橢球體（EB，果蠅 HD 系統(tǒng)的核心神經(jīng)纖維團(tuán)）簡單的物理布局而顯得尤為明顯。通過鈣成像可以直接觀察到 EB 內(nèi)部地形化的神經(jīng)反應(yīng)（圖 1b）。EB 具有環(huán)形結(jié)構(gòu)，其中的神經(jīng)元（稱為 E-PG 神經(jīng)元）在環(huán)內(nèi)顯示出一個“活動凸起”，表明在任何給定時間都只有一小組相鄰神經(jīng)元處于活躍狀態(tài)。該活動凸起在環(huán)內(nèi)的位置精確地跟蹤果蠅的實際頭部方向（圖 1b），隨著果蠅旋轉(zhuǎn)而移動，并根據(jù)視覺地標(biāo)調(diào)整位置。此外，在任何給定時間僅存在一個活動凸起，當(dāng)通過光遺傳刺激誘導(dǎo)出另一個人工凸起時，現(xiàn)有的活動凸起會消失。綜上所述，凸起的獨特性和其隨角速度的移動確立了環(huán)狀流形的功能意義。

相比之下，嚙齒動物的 HD 系統(tǒng)更為復(fù)雜，涉及多個腦區(qū)，其中 HD 細(xì)胞分布較為分散，目前尚無證據(jù)表明存在地形化的環(huán)狀結(jié)構(gòu)組織。然而，小鼠前背丘腦核和后下托中的 HD 細(xì)胞反應(yīng)同樣形成一個環(huán)狀流形。這個環(huán)是非線性嵌入的，在高維神經(jīng)群體空間中扭曲穿越多個維度（圖 1a）。流形嵌入由群體中所有神經(jīng)元的調(diào)諧曲線共同定義（見方框 1）。其中一些神經(jīng)元對頭部方向表現(xiàn)出復(fù)雜、多模態(tài)的調(diào)諧特性，這可能影響流形嵌入，但不會改變底層的環(huán)狀拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。因此，復(fù)雜的調(diào)諧特性可以與神經(jīng)群體反應(yīng)的簡單拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)相一致，而流形分析能夠揭示異質(zhì)單細(xì)胞反應(yīng)中的這種簡單結(jié)構(gòu)。

環(huán)形吸引子模型

頭部方向的環(huán)狀流形是如何從回路連接性中產(chǎn)生的？理論模型可以為這個問題提供答案。在一種經(jīng)典的神經(jīng)回路模型（見方框 2）中，稱為環(huán)形吸引子模型，HD 細(xì)胞排列在一個圓上，并通過強局部興奮性和均勻抑制性連接進(jìn)行布線。每個細(xì)胞對其偏好的頭部朝向角度具有鐘形調(diào)諧特性，并且由于興奮與抑制的平衡，網(wǎng)絡(luò)活動會集中到一個單一的“凸起”，代表當(dāng)前的頭部朝向角度。在沒有外部輸入（如表示角速度或視覺地標(biāo)的輸入）時，由于局部循環(huán)興奮和全局抑制的存在，活動凸起是持續(xù)存在的且唯一的（即任何時候都只有一個凸起存在）。這種環(huán)形吸引子模型還提供了一種回路機制，通過該機制可以在流形上更新頭部方向的編碼。假設(shè)地標(biāo)細(xì)胞攜帶視覺線索的信息，并直接向?qū)?yīng)的 HD 細(xì)胞提供局部化輸入，而順時針和逆時針旋轉(zhuǎn)細(xì)胞則被假設(shè)通過自運動來更新凸起的位置。旋轉(zhuǎn)細(xì)胞由角速度輸入激活，并通過與 HD 細(xì)胞之間的局部非對稱循環(huán)連接更新凸起位置。每組旋轉(zhuǎn)細(xì)胞接收來自其對應(yīng)組的 HD 細(xì)胞的輸入，并投射到該 HD 細(xì)胞的順時針或逆時針鄰居。

環(huán)形吸引子模型解釋了果蠅橢球體（EB）中環(huán)狀流形及其動力學(xué)的所有顯著特征，盡管它無法重現(xiàn)嚙齒動物中某些 HD 細(xì)胞的復(fù)雜調(diào)諧曲線。需要注意的是，連接性的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)可能與其在腦組織中的空間布局不同。也就是說，即使神經(jīng)元并未在空間上排列成環(huán)，模型網(wǎng)絡(luò)中仍可能出現(xiàn)環(huán)形拓?fù)涞倪B接性，這與嚙齒動物 HD 系統(tǒng)中缺乏空間地形圖的觀察結(jié)果一致。此外，非常相似的環(huán)狀流形動力學(xué)可以通過不同的生物物理機制產(chǎn)生。例如，建模研究表明，環(huán)狀流形的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和動力學(xué)可以由旋轉(zhuǎn)細(xì)胞與 HD 細(xì)胞之間的結(jié)構(gòu)化抑制而非局部循環(huán)興奮產(chǎn)生，這與在嚙齒動物中觀察到的 HD 細(xì)胞之間缺乏強循環(huán)連接的結(jié)果一致。因此，很明顯，神經(jīng)流形并不能唯一決定回路連接性的生物物理細(xì)節(jié)，這突顯了實驗測量連接性以評估理論模型所提出的候選生物物理機制的重要性。

完整的回路重建

將神經(jīng)流形與其潛在回路精確聯(lián)系起來的一種方法是直接測量相關(guān)回路中所有神經(jīng)元的活動和解剖連接性。在果蠅中，這種回路解析以驚人的精度確認(rèn)了上述環(huán)形吸引子模型的預(yù)測。強大的實驗技術(shù)，包括 RNA 分析和通過電子顯微鏡重建連接性，使得能夠在黑腹果蠅的中央復(fù)合體中識別許多細(xì)胞類型，并以單細(xì)胞分辨率描述它們的解剖連接性。這一分析揭示了果蠅 HD 系統(tǒng)中許多細(xì)胞類型之間的連接性，從而可以直接測試環(huán)形吸引子模型。研究發(fā)現(xiàn)，E-PG 神經(jīng)元之間的局部興奮維持了 EB 中的活動凸起。模型預(yù)測的旋轉(zhuǎn)細(xì)胞被識別為位于另一個神經(jīng)纖維團(tuán)（稱為前腦橋，PB）中的 P-EN 神經(jīng)元。EP-G 和 P-EN 神經(jīng)元之間的循環(huán)連接模式被發(fā)現(xiàn)是非對稱的，這意味著 PB 左右兩側(cè)的 P-EN 神經(jīng)元分別順時針或逆時針旋轉(zhuǎn) EP-G 活動凸起的位置。這些發(fā)現(xiàn)精確地驗證了環(huán)形吸引子模型中提出的角速度整合機制。還識別了許多其他細(xì)胞類型，并剖析了它們的連接性和功能，揭示了一個比最小回路模型預(yù)測的更為復(fù)雜的解剖結(jié)構(gòu)。這反過來促使了結(jié)合所發(fā)現(xiàn)解剖結(jié)構(gòu)的改進(jìn)模型的發(fā)展。

果蠅 HD 系統(tǒng)是一個獨特的例子，展示了 20 多年前的理論預(yù)測在單細(xì)胞連接性水平上得到了實驗驗證，建立了回路結(jié)構(gòu)、神經(jīng)流形上的動力學(xué)與行為之間的完美對應(yīng)關(guān)系。雖然嚙齒動物 HD 系統(tǒng)中的神經(jīng)反應(yīng)也組織在一個類似的環(huán)狀流形上，但它們表現(xiàn)出更大的異質(zhì)性，并缺乏清晰的空間地形圖。因此，在嚙齒動物 HD 系統(tǒng)中生成環(huán)狀流形動力學(xué)的確切回路機制仍有待發(fā)現(xiàn)。

邁向網(wǎng)格細(xì)胞的收斂性

哺乳動物內(nèi)側(cè)內(nèi)嗅皮層（MEC）中的網(wǎng)格細(xì)胞（grid cells）提供了一個導(dǎo)航系統(tǒng)的例子，流形和電路的視角在這個系統(tǒng)中已經(jīng)開始趨于一致，盡管它們之間的對應(yīng)關(guān)系尚未直接建立。MEC 中的網(wǎng)格細(xì)胞編碼動物在空間中的位置，并利用有關(guān)動物速度和運動方向的信息來更新這種表征，這種計算過程被稱為路徑積分（path integration）。

在平坦環(huán)境中，空間位置是一個二維變量，本身并不意味著需要一個周期性編碼。然而，網(wǎng)格細(xì)胞已被證明以一種非常規(guī)則的周期性模式來表征空間（圖2a）。每當(dāng)動物的位置與覆蓋環(huán)境的等邊三角形網(wǎng)格的任意一個頂點重合時，網(wǎng)格細(xì)胞就會被激活。相鄰細(xì)胞的網(wǎng)格具有相同的朝向和間距，但它們的頂點位置（即相位）不同。在整個MEC中，網(wǎng)格細(xì)胞聚集為少數(shù)幾個解剖結(jié)構(gòu)重疊的模塊，這些模塊的網(wǎng)格具有不同的尺度和朝向。在一個網(wǎng)格模塊內(nèi)，盡管單個細(xì)胞的調(diào)諧曲線在不同環(huán)境中會發(fā)生廣泛的變形，但網(wǎng)格細(xì)胞對之間的相位關(guān)系得以保持。與頭部方向（HD）系統(tǒng)類似，網(wǎng)格細(xì)胞地圖以外部地標(biāo)為錨點，但在這些地標(biāo)缺失的情況下仍然能夠持續(xù)存在。

空間位置的環(huán)面流形

單個網(wǎng)格細(xì)胞的空間調(diào)諧的網(wǎng)格狀周期性表明，它們的群體反應(yīng)將組織在一個低維流形上。由于一個模塊內(nèi)的單個細(xì)胞的調(diào)諧僅隨空間相位變化，預(yù)計它們的群體反應(yīng)會在狀態(tài)空間中形成一個二維環(huán)面。直觀上，當(dāng)動物沿著定義網(wǎng)格周期的兩個方向之一移動時，模塊內(nèi)網(wǎng)格細(xì)胞的群體反應(yīng)會循環(huán)重復(fù)。

最近一項使用 Neuropixels 探針從自由活動或睡眠中的大鼠數(shù)千個 MEC 網(wǎng)格細(xì)胞中同時記錄的研究發(fā)現(xiàn)了這種環(huán)面流形結(jié)構(gòu)的證據(jù)。這項工作表明，當(dāng)動物在一個開放場中移動時，模塊內(nèi)的群體活動也會在環(huán)面流形上連續(xù)移動，通過路徑整合更新空間表征。同樣的環(huán)面流形在缺乏感官輸入的情況下仍然存在，并且在從清醒到睡眠的不同環(huán)境和行為狀態(tài)下幾乎無變形地維持著。此外，將每個時間點的群體活動映射到狀態(tài)空間中識別出的環(huán)面上的一點顯示，單個細(xì)胞在群體反應(yīng)落在環(huán)面上某個特定位置時優(yōu)先放電。因此，單個網(wǎng)格細(xì)胞對環(huán)面流形上的特定位置進(jìn)行調(diào)諧，這些位置在不同環(huán)境中不會改變。

環(huán)面流形的晶體剛性表明它很可能源于回路中的連接性結(jié)構(gòu)，而非外部輸入。實驗中觀察到的多個環(huán)面（每個模塊一個）可能來自具有環(huán)面拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的多個子網(wǎng)絡(luò)。與頭部方向系統(tǒng)不同（其中頭部方向自然編碼為圓形變量），這種環(huán)面結(jié)構(gòu)并不反映底層空間變量的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，因此其功能意義仍存在爭議。一種可能性是，相對于多個具有不同周期的環(huán)面對位置進(jìn)行表征提供了高容量的組合編碼，這種編碼隨后由位置細(xì)胞讀取。

通過流形分析發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)網(wǎng)格細(xì)胞的例子表明，單個細(xì)胞對外部變量的調(diào)諧函數(shù)包含的信息與從它們的試驗平均響應(yīng)中獲得的流形相同。然而，在無法估計單個細(xì)胞調(diào)諧或神經(jīng)活動中編碼的完整變量集未知的情況下，流形分析也可以揭示神經(jīng)群體活動中的結(jié)構(gòu)。例如，在睡眠期間，由于沒有可以參考的行為變量，無法估計單個細(xì)胞的調(diào)諧曲線。然而，流形分析表明，頭部方向細(xì)胞和網(wǎng)格細(xì)胞在睡眠期間表現(xiàn)出與清醒時相同的流形，這表明它們源于解剖學(xué)連接性。同樣，流形分析通過證明該區(qū)域的神經(jīng)反應(yīng)形成環(huán)狀流形，揭示了斑馬魚幼體前腦干中的頭部方向回路。由于魚被固定頭部以便進(jìn)行體積鈣成像，無法計算單個細(xì)胞對頭部方向的調(diào)諧。此外，無監(jiān)督的流形發(fā)現(xiàn)方法可以揭示超出外部物理變量的廣泛任務(wù)知識的神經(jīng)表征。在執(zhí)行決策任務(wù)的嚙齒動物海馬體中，神經(jīng)群體活動被很好地描述為一個低維流形，其中空間位置和抽象變量（如累積證據(jù)）都被有序編碼。因此，形成的流形構(gòu)成了任務(wù)的聯(lián)合認(rèn)知地圖，其中一些維度反映了超出測量行為變量的信息。盡管已知海馬體中單個位置細(xì)胞的活動在重復(fù)試驗中會有顯著變化，但流形分析表明，這種變異性可能是由于神經(jīng)軌跡在流形上采取了不同的路徑，并可能反映了內(nèi)部認(rèn)知過程的運作。因此，流形分析提供了超越調(diào)諧曲線方法所能實現(xiàn)的科學(xué)洞見。

環(huán)面流形的回路機制

連續(xù)吸引子模型與頭部方向（HD）系統(tǒng)類似，連續(xù)吸引子模型提供了一種候選的回路機制，可以支持網(wǎng)格細(xì)胞中用于路徑整合的環(huán)面流形和動力學(xué)。這些模型是將一維環(huán)形吸引子模型直接擴展到二維的結(jié)果。在網(wǎng)格細(xì)胞的二維連續(xù)吸引子網(wǎng)絡(luò)模型中，細(xì)胞在二維環(huán)面上空間排列，細(xì)胞之間的循環(huán)興奮性連接強度隨著它們之間距離的增加而減小。在這些網(wǎng)絡(luò)中，單個或多個活動凸起自發(fā)形成，其空間模式對應(yīng)于群體中共激活網(wǎng)格細(xì)胞的位置。這種活動模式會在二維網(wǎng)絡(luò)中移動，根據(jù)自運動輸入通過路徑整合更新空間位置的表征。活動凸起的移動是由網(wǎng)格細(xì)胞之間的局部非對稱連接以及額外的二維細(xì)胞層引起的，這些細(xì)胞層表示速度和位置的組合，類似于頭部方向模型中的旋轉(zhuǎn)細(xì)胞層。網(wǎng)格放電模式也可以出現(xiàn)在前饋模型中，其中空間選擇性由外部輸入繼承，但這種機制與環(huán)面流形在不同環(huán)境和行為狀態(tài)下的剛性不一致。相比之下，吸引子模型中的空間排列連接性自然導(dǎo)致了一個不會隨輸入變化而改變的剛性流形結(jié)構(gòu)。

在包含周期性邊界條件（即二維網(wǎng)絡(luò)一邊界的神經(jīng)元連接到另一邊界的神經(jīng)元，從而形成一個環(huán)面）或非周期性邊界條件的連續(xù)吸引子模型中都可以出現(xiàn)環(huán)面流形，但哪種條件適用于網(wǎng)格細(xì)胞系統(tǒng)尚不清楚。與果蠅頭部方向系統(tǒng)不同，支持網(wǎng)格細(xì)胞群體活動中環(huán)面流形的解剖學(xué)連接性仍然未知，這一研究受到缺乏簡單地形圖以及目前哺乳動物中可用的回路解析工具較為有限的阻礙。在缺乏直接連接性測量的情況下，可以通過結(jié)合稀疏神經(jīng)記錄和全局?jǐn)_動策略的實驗來評估替代回路模型的預(yù)測。特別是，對神經(jīng)元時間常數(shù)或神經(jīng)元間循環(huán)抑制增益的擾動對候選模型中細(xì)胞對的空間調(diào)諧關(guān)系（以及流形）具有可預(yù)測的影響，這些影響可以通過少量神經(jīng)元檢測到。因此，皮層冷卻以改變時間常數(shù)以及藥物輸注以改變循環(huán)抑制增益是兩種可行的實驗操作，原則上可以在未來的研究中用于測試網(wǎng)格細(xì)胞的替代回路模型。

復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中的涌現(xiàn)回路機制為了幫助我們理解缺乏簡單地形圖的哺乳動物導(dǎo)航系統(tǒng)中回路結(jié)構(gòu)與神經(jīng)動力學(xué)之間的聯(lián)系，我們可以轉(zhuǎn)向路徑整合的人工遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（RNN）模型，其中連接性并非按地形圖排列。RNN 可以通過優(yōu)化循環(huán)連接參數(shù)來訓(xùn)練執(zhí)行路徑整合。在這些網(wǎng)絡(luò)中，可以涌現(xiàn)出類似于生物 HD 細(xì)胞和網(wǎng)格細(xì)胞形成的表征。在上述手工設(shè)計的吸引子模型中，環(huán)形或環(huán)面響應(yīng)流形分別來自在一維或二維空間中排列的連接性。相比之下，RNN 單元并未排列在任何空間中，環(huán)形和環(huán)面流形在沒有神經(jīng)反應(yīng)地形組織的情況下存在（正如嚙齒動物導(dǎo)航回路的情況）。經(jīng)過訓(xùn)練的 RNN 連接性看起來復(fù)雜，其生成精確組織的神經(jīng)反應(yīng)的機制并不顯而易見。揭示 RNN 連接性中路徑整合的機制需要分析方法，這些方法根據(jù)神經(jīng)元的功能特性將它們在空間中排列。這些分析揭示了 RNN 連接性中的隱藏結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)與手工設(shè)計的吸引子模型中用于路徑整合的機制相匹配。在手工設(shè)計的模型和 RNN 中，精確組織的空間反應(yīng)都來源于類似的低維連接性結(jié)構(gòu)；然而，在 RNN 中，這種結(jié)構(gòu)疊加在隨機連接性之上，因此在單個單元的連接性中并不明顯。這意味著，如果沒有理論模型提供的先驗直覺，發(fā)現(xiàn)這種低維連接性結(jié)構(gòu)將極其困難。因此，這個例子展示了一個更普遍的觀點：雖然測量相同神經(jīng)元的活動和解剖學(xué)連接性可以實現(xiàn)單細(xì)胞分辨率下對假設(shè)回路機制的直接測試，但在缺乏理論模型指導(dǎo)的情況下，從高維異質(zhì)數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)新機制并沒有通用的路徑。因此，理論對于從活動和連接性的同步測量中闡明回路機制至關(guān)重要。

具有混合選擇性的回路*

與導(dǎo)航系統(tǒng)相比，在支持認(rèn)知功能（如工作記憶或決策）的高級皮層區(qū)域中，神經(jīng)流形與回路連接性之間的關(guān)系更加難以捉摸。用于研究動物實驗中認(rèn)知功能的任務(wù)通常具有簡單的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)（見方框 1），類似于空間導(dǎo)航任務(wù)。例如，一個常見的視覺空間工作記憶任務(wù)要求動物記住屏幕上圍繞圓周的某個特定角度的位置。所記憶的角度是一個一維的圓形變量，就像頭部方向一樣。同樣，在許多決策任務(wù)中，任務(wù)變量具有簡單的分支拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，其中決策變量的不同值代表不同的選擇。然而，與導(dǎo)航回路中的神經(jīng)元不同，皮層神經(jīng)元在這些任務(wù)中表現(xiàn)出更復(fù)雜和異質(zhì)的反應(yīng)，其與神經(jīng)計算和回路連接性的聯(lián)系并不明顯。

認(rèn)知任務(wù)的經(jīng)典回路模型

早期使用單細(xì)胞記錄的研究集中于與任務(wù)結(jié)構(gòu)一致的顯著且可解釋的單神經(jīng)元調(diào)諧特征。例如，在工作記憶的維持階段，靈長類前額葉皮層（PFC）的一些神經(jīng)元表現(xiàn)出依賴于刺激的空間調(diào)諧的持續(xù)活動，為工作記憶提供了重要的神經(jīng)相關(guān)性。類似地，在決策過程中，許多皮層區(qū)域中單個神經(jīng)元的放電率往往會上升或下降，在動物做出不同選擇的試驗中呈現(xiàn)發(fā)散趨勢。

這些清晰的單神經(jīng)元反應(yīng)特征自然映射到具有簡單連接性結(jié)構(gòu)的吸引子網(wǎng)絡(luò)模型中的活動。環(huán)形吸引子模型（與頭部方向細(xì)胞的環(huán)形吸引子模型具有相同的連接性）捕捉到了在空間工作記憶任務(wù)中觀察到的依賴于刺激的持續(xù)活動。此外，該模型中的連續(xù)吸引子動力學(xué)預(yù)測了記憶報告的精度與前額葉皮層活動波動之間的關(guān)系，以及由精神疾病中回路破壞（如興奮-抑制平衡改變）引起的記憶缺陷。與決策相關(guān)的斜坡活動出現(xiàn)在離散吸引子模型中。這些網(wǎng)絡(luò)包括若干組興奮性神經(jīng)元，每組對應(yīng)一個選擇，組內(nèi)循環(huán)興奮較強，而組間較弱。這些網(wǎng)絡(luò)中的抑制性神經(jīng)元介導(dǎo)興奮性群體之間的“贏家通吃”競爭，使得在接收到刺激時，一組神經(jīng)元提高其放電率以表征決策結(jié)果。離散吸引子模型預(yù)測了在嚙齒動物中進(jìn)行神經(jīng)活動光遺傳擾動時斜坡活動和決策行為的變化。

認(rèn)知任務(wù)的流形

最近的大規(guī)模記錄揭示了高級皮層區(qū)域中單神經(jīng)元反應(yīng)的豐富復(fù)雜性和異質(zhì)性，并表明上述簡單且可解釋的調(diào)諧是罕見的例外。只有相對較小比例（5-10%）的前額葉皮層（PFC）神經(jīng)元在工作記憶期間表現(xiàn)出嚴(yán)格的持續(xù)性活動，其他所有神經(jīng)元都表現(xiàn)出復(fù)雜的時序變化。在涉及多個變量相互作用的任務(wù)中，例如上下文依賴的決策任務(wù)，前額葉皮層神經(jīng)元的反應(yīng)更加令人困惑。單個神經(jīng)元表現(xiàn)出混合選擇性，對多個任務(wù)變量的組合作出反應(yīng)，這些變量的編碼分布在整個神經(jīng)群體中并隨時間變化。這種分布式混合選擇性（見方框 1）與經(jīng)典吸引子模型不符，因為在經(jīng)典吸引子模型中，神經(jīng)元從集群化或空間組織化的連接性結(jié)構(gòu)中繼承同質(zhì)的調(diào)諧特性。因此，隨之而來的問題是如何理解具有分布式混合選擇性的網(wǎng)絡(luò)中的神經(jīng)計算。

流形分析通過尋找在群體狀態(tài)空間中任務(wù)變量的低維表示來解決這一問題，這些表示在單個神經(jīng)元的異質(zhì)性反應(yīng)中并不明顯。為了識別神經(jīng)反應(yīng)數(shù)據(jù)中的流形結(jié)構(gòu)，許多降維方法將異質(zhì)性反應(yīng)建模為少數(shù)潛在變量的線性組合，從而提取出群體狀態(tài)空間中的一個低維子空間，在這個子空間中可以觀察到與任務(wù)相關(guān)的動態(tài)過程。在這個低維子空間中發(fā)現(xiàn)的流形結(jié)構(gòu)通常與任務(wù)變量的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)相一致。例如，在上述的空間工作記憶任務(wù)中，高維的前額葉皮層群體活動包含一個低維子空間，在這個子空間中，刺激表征在時間上保持穩(wěn)定，并且排列在一個代表記憶位置的圓圈上（圖3b）。群體活動隨時間的變化發(fā)生在正交子空間中，因此不會干擾穩(wěn)定的記憶表征。在決策任務(wù)中，神經(jīng)群體活動的低維投影揭示出在每個決策點發(fā)散的分支軌跡（圖3c）。

流形分析已經(jīng)在許多皮層區(qū)域和認(rèn)知任務(wù)中發(fā)現(xiàn)了與任務(wù)變量拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)相鏡像的流形。在通過優(yōu)化循環(huán)連接參數(shù)訓(xùn)練以執(zhí)行認(rèn)知任務(wù)的循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（RNNs）中，也出現(xiàn)了與大腦記錄中觀察到的單個神經(jīng)元的異質(zhì)性在定性上相似的流形（框2）。這些發(fā)現(xiàn)促使人們提出假設(shè)，即通過流形上的動態(tài)過程進(jìn)行計算可能是大腦中異質(zhì)性神經(jīng)反應(yīng)組織的一個普遍原則。此外，有人還提出，在具有分布式混合選擇性的系統(tǒng)中，理解在連接和電路水平上的計算可能是不必要的，甚至是難以解決的。這種強烈的主張是否合理？或者，盡管存在單個細(xì)胞的異質(zhì)性，流形和電路的視角是否可以調(diào)和？

將流形與連接性聯(lián)系起來

低秩遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（RNN）通過設(shè)計非線性高維RNN，可以在低維流形上的動力學(xué)由低維連接性產(chǎn)生的前提下，協(xié)調(diào)流形和回路視角（見方框3）。在這些RNN中，連接性被構(gòu)建成低秩的。秩一連接性是兩個長度為N的高維向量m和n的外積（其中N是高維網(wǎng)絡(luò)中的神經(jīng)元數(shù)量）。在這種連接性結(jié)構(gòu)下，當(dāng)外部輸入與n對齊時，網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)被限制在由向量m和n所張成的神經(jīng)活動空間的二維子空間中。此外，沿方向n的活動會驅(qū)動沿方向m的活動，從而為實現(xiàn)計算提供了基礎(chǔ)。通過從多個秩一項組合出低秩連接性（見方框3），可以構(gòu)建出在神經(jīng)活動空間中跨越幾個方向的流形上流動動力學(xué)的RNN，這些RNN被設(shè)計用于解決各種認(rèn)知任務(wù)。然而，需要注意的是，盡管低秩RNN可以被設(shè)計來解決某些任務(wù)，但這并不一定意味著大腦網(wǎng)絡(luò)使用這種特定的連接性結(jié)構(gòu)來解決相同的任務(wù)。低秩解只是眾多候選機制之一，目前尚不清楚低維連接性是否是其他異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)（如任務(wù)優(yōu)化的RNN或大腦）中流形的基礎(chǔ)。此外，尚不清楚低秩RNN是否利用了類似于經(jīng)典回路模型的機制，還是實現(xiàn)了高維非線性系統(tǒng)中涌現(xiàn)的全新解決方案。

異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中的潛在回路通過對低秩線性動力系統(tǒng)的考察，我們可以開始更好地理解大型遞歸網(wǎng)絡(luò)中的低秩連接性與少數(shù)群體通過興奮和抑制相互作用的低維回路之間的聯(lián)系。線性動力系統(tǒng)為非線性大腦動力學(xué)提供了一個數(shù)學(xué)上易于處理的近似。在一個具有由少量正交向量q(i)組成的低秩連接性的高維線性網(wǎng)絡(luò)中，動力學(xué)被限制在這些向量所張成的低維子空間中（見方框4）。每個向量q(i)指定高維狀態(tài)空間中的一個方向。這些向量作為列組裝到正交矩陣Q中，定義了動力學(xué)展開的低維子空間。從數(shù)學(xué)上看，這些動力學(xué)對應(yīng)于一個低維動力系統(tǒng)的高維嵌入，其中循環(huán)連接性捕捉了沿流形方向q(i)之間的因果相互作用。因此，這個低維動力系統(tǒng)潛在于高維網(wǎng)絡(luò)中，我們稱其為潛在回路。嵌入矩陣Q提供了潛在回路與高維網(wǎng)絡(luò)之間的映射，使得潛在節(jié)點i映射到方向q(i)。兩個潛在節(jié)點之間的連接映射到由流形上兩個相應(yīng)方向的外積給出的分布式連接模式。這種映射使我們能夠?qū)⒌途S回路中的活動和連接性擾動翻譯到高維網(wǎng)絡(luò)中，從而使因果測試回路機制成為可能。因此，在線性網(wǎng)絡(luò)中，我們可以通過一種約束流形上動力學(xué)的潛在回路結(jié)構(gòu)，正式地將流形和回路視角聯(lián)系起來。

從這種線性系統(tǒng)中獲得的直覺在多大程度上可以延伸到非線性遞歸網(wǎng)絡(luò)（如RNN或大腦）？最近的一篇預(yù)印本論文開發(fā)了一種方法，通過一個模型擬合高維神經(jīng)反應(yīng)，其中這些反應(yīng)被看作是由非線性潛在回路生成的低維動力學(xué)的嵌入。使用這種方法，可以從神經(jīng)反應(yīng)中同時推斷出潛在回路的連接性和嵌入矩陣，這使得它同樣適用于RNN或大腦生成的活動。然而，一般來說，尚不清楚一個低維回路是否能夠令人滿意地解釋高維網(wǎng)絡(luò)的反應(yīng)。如果在高維系統(tǒng)中出現(xiàn)的認(rèn)知任務(wù)解決方案與小回路中的操作方案在性質(zhì)上不同，那么低維回路模型應(yīng)該無法充分解釋大系統(tǒng)的任務(wù)相關(guān)動力學(xué)。然而，如果大系統(tǒng)的動力學(xué)能夠被低維回路模型準(zhǔn)確預(yù)測，那么這表明低維回路機制可能潛在于高維系統(tǒng)中。將這種方法應(yīng)用于優(yōu)化執(zhí)行認(rèn)知任務(wù)的RNN，揭示了這些網(wǎng)絡(luò)中的低維回路結(jié)構(gòu)，并通過模式化的RNN活動和連接性擾動驗證了這一發(fā)現(xiàn)。未來的工作需要確定在什么條件下這種低維連接性構(gòu)成了異質(zhì)神經(jīng)反應(yīng)中流形結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)。

這種潛在回路方法類似于用潛在線性動力系統(tǒng)擬合神經(jīng)反應(yīng)的方法，但它結(jié)合了生物學(xué)上合理的非線性和任務(wù)相關(guān)的輸入與輸出，因此提供了支持認(rèn)知任務(wù)執(zhí)行的動力學(xué)的可解釋模型。其他方法通過將RNN模型擬合到神經(jīng)反應(yīng)數(shù)據(jù)來估計完整的高維RNN連接性。然而，完整的高維連接性并不受低維神經(jīng)軌跡的唯一約束，且不易于解釋。相比之下，潛在回路方法僅推斷生成任務(wù)相關(guān)動力學(xué)的低維連接性結(jié)構(gòu)，并且可以通過低維神經(jīng)反應(yīng)得到充分約束。潛在回路框架還通過引入“回路機制可能分布在異質(zhì)神經(jīng)群體中”的概念，在其他擬合神經(jīng)回路模型到神經(jīng)反應(yīng)數(shù)據(jù)的方法之上提供了概念上的進(jìn)步。

分離表示與回路機制從神經(jīng)反應(yīng)數(shù)據(jù)中識別任務(wù)流形需要降維以將高維活動投影到低維子空間中。由此產(chǎn)生的低維表示并非唯一，而是取決于所選的降維方法。直觀上看，存在無限多種方式將高維數(shù)據(jù)投影到低維子空間，每次投影都會產(chǎn)生對數(shù)據(jù)流形的不同視角。例如，主成分分析尋找能夠解釋反應(yīng)數(shù)據(jù)中最大方差的投影，而不管這種方差是否與任務(wù)執(zhí)行相關(guān)。相比之下，目標(biāo)導(dǎo)向的降維方法旨在識別神經(jīng)群體活動中的任務(wù)相關(guān)維度，通常通過搜索任務(wù)變量的純（分離）表示來實現(xiàn)。分離方法在神經(jīng)群體狀態(tài)空間中找到與每個任務(wù)變量相關(guān)的方向，從而使得任務(wù)變量的表示不相互作用，并在正交維度中分離。分離任務(wù)變量的目標(biāo)與神經(jīng)回路模型提供的機制視角形成對比，在回路模型中，代表任務(wù)變量的節(jié)點通過循環(huán)連接性相互作用。這些交互至關(guān)重要，因為它們實現(xiàn)了完成任務(wù)所需的計算。因此，分離方法和包含機制約束的降維可以從相同的神經(jīng)反應(yīng)中推斷出不同的任務(wù)流形。事實上，基于回歸的降維和潛在回路模型方法在上下文依賴決策的RNN模型中對無關(guān)刺激的表示得出了矛盾的結(jié)論，但只有潛在回路模型識別的表示通過因果擾動得到了驗證。這些結(jié)果因此突顯了在回路機制的背景下解釋神經(jīng)表示的重要性。

混合選擇性回路的展望

上述近期的理論工作表明，流形上異質(zhì)神經(jīng)反應(yīng)的組織源于回路中的低維連接性結(jié)構(gòu)。這些理論見解為未來實驗中測試回路-流形對應(yīng)關(guān)系開辟了新的可能性。特別是，利用從神經(jīng)活動數(shù)據(jù)推斷潛在回路的方法，可以生成關(guān)于神經(jīng)元如何相互作用以產(chǎn)生行為的具體機制假設(shè)。實驗可以通過驗證潛在回路模型預(yù)測的神經(jīng)活動和連接性模式化擾動對行為的影響來測試這些因果關(guān)系。隨著光遺傳刺激技術(shù)的進(jìn)步，在行為動物中進(jìn)行模式化活動擾動變得越來越可行。盡管模式化連接性擾動在實驗上仍難以實現(xiàn)，但神經(jīng)記錄結(jié)合詳細(xì)的連接性重建可以驗證理論預(yù)測的回路-流形關(guān)系。很可能解剖結(jié)構(gòu)比最小回路模型預(yù)測的更為復(fù)雜，并且不同的細(xì)胞類型可能發(fā)揮特定的功能作用，正如果蠅頭部方向系統(tǒng)中所見。這些解剖學(xué)發(fā)現(xiàn)將推動理論模型的改進(jìn)，以鞏固神經(jīng)流形與回路之間的關(guān)系。

結(jié)論與展望

過去十年中，我們對認(rèn)知計算如何從神經(jīng)群體的集體動力學(xué)中涌現(xiàn)的理解取得了顯著進(jìn)展。神經(jīng)流形引領(lǐng)了許多突破，促使研究焦點從單個神經(jīng)元轉(zhuǎn)向神經(jīng)群體。神經(jīng)流形優(yōu)雅地壓縮了單神經(jīng)元反應(yīng)令人望而生畏的復(fù)雜性和異質(zhì)性，揭示了在群體層面上通常與行為任務(wù)計算框架相關(guān)的可解釋低維結(jié)構(gòu)。在低維流形上描述神經(jīng)計算的成功激發(fā)了這樣一種觀點：流形是解釋認(rèn)知的必要且充分的構(gòu)建模塊。在其極端形式下，這種觀點認(rèn)為理解連接性和回路層面的認(rèn)知功能是不必要的，甚至可能是不可能的。

我們在此綜述的工作支持了一種替代觀點，即流形和回路的認(rèn)知方法是不可分割的。任務(wù)變量在低維神經(jīng)流形上的表征反映了認(rèn)知任務(wù)變量的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，并且在許多情況下，流形源于回路中的低維連接性結(jié)構(gòu)。在導(dǎo)航系統(tǒng)中，單神經(jīng)元反應(yīng)的規(guī)律性和簡單流形幾何結(jié)構(gòu)自然暗示了底層的連接性結(jié)構(gòu)，并構(gòu)成了理論回路模型的基礎(chǔ)。對整個回路中所有神經(jīng)元的活動和連接性的測量為這些模型提供了直接的檢驗，并完全驗證了果蠅導(dǎo)航系統(tǒng)的環(huán)形吸引子模型。理論模型提供的直覺對于從活動和連接性的同步測量中識別回路機制至關(guān)重要。在哺乳動物新皮層中，單神經(jīng)元反應(yīng)的多樣性掩蓋了其與底層連接性的聯(lián)系。然而，神經(jīng)反應(yīng)在低維流形上的組織可以與生成神經(jīng)活動空間中流形的低維連接性結(jié)構(gòu)相關(guān)聯(lián)。這種關(guān)系在RNN中得到了直接驗證，未來的工作可以在生物數(shù)據(jù)中對其進(jìn)行測試。

與經(jīng)典回路模型類似，神經(jīng)流形和回路機制在具有分布式混合選擇性的系統(tǒng)中交織在一起。然而，這種系統(tǒng)中的回路機制并不存在于神經(jīng)元對之間的特定連接中，而是作為一種低維連接性結(jié)構(gòu)，使一個分布式活動模式能夠影響另一個模式。這些活動模式定義了低維流形，而低維連接性結(jié)構(gòu)實現(xiàn)了該流形上不同維度之間的因果交互。

為什么我們應(yīng)該尋找回路結(jié)構(gòu)，而不滿足于將神經(jīng)計算描述為流形上的動力學(xué)？如果沒有與底層回路機制的聯(lián)系，神經(jīng)流形僅提供了群體動力學(xué)的抽象統(tǒng)計描述。因此，從數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)的動力學(xué)對統(tǒng)計方法的細(xì)微差別非常敏感。不同方法有時會得出看似矛盾的假設(shè)，而沒有明確的路徑去證偽它們。相比之下，回路機制捕捉了神經(jīng)元之間的因果交互，并為擾動實驗生成可測試的預(yù)測，從而提供了一種在合理回路中識別準(zhǔn)確模型的客觀方法。對認(rèn)知背后的神經(jīng)回路的機制理解將為我們提供與這些回路交互的新機會，并治療精神障礙。因此，神經(jīng)流形并非最終目標(biāo)，而是連接實驗與理論建模的橋梁，我們需要它來識別驅(qū)動行為的神經(jīng)動力學(xué)背后的回路機制。

原文鏈接：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11058347/