糖尿病是心力衰竭的重要危險因素，臨床數據顯示，即使血糖控制良好的患者仍存在顯著的心衰風險。這種現象可能與“代謝記憶”效應相關——即高血糖引發的病理改變在血糖正常化后仍持續存在。目前，代謝記憶導致心臟損傷的具體機制尚未闡明，臨床上亦缺乏針對該過程的特異性干預策略。

2025年4月2日，空軍軍醫大學基礎醫學院付鋒、裴建明和西京醫院高超合作在Cell Metabolism雜志發表了題為O-GlcNAcylation-mediated endothelial metabolic memory contributes to cardiac damage via small extracellular vesicles的研究。該研究首次揭示，高血糖誘導的內皮細胞代謝記憶通過細胞外小囊泡（sEV）miRNA的持續釋放，驅動糖尿病心臟病不可逆進展，為破解“血糖控制良好卻仍發生心衰”的臨床困境提供了答案。

研究團隊發現，糖尿病即使后期血糖恢復正常，其內皮細胞仍會通過“代謝記憶”持續分泌富含miR-15-16簇的sEV，激活FoxO1信號通路，導致心肌細胞凋亡和心臟功能惡化。機制上，高血糖觸發內皮細胞CaMK2a/O-Glc糖基化正反饋環路，O-GlcNAc修飾顯著提升CaMK2a蛋白穩定性，即使血糖正常化后，活化的CaMK2a仍能激活Stat1，促進miR-15-16基因的持續轉錄和sEV miR-15-16釋放。

上述主要結論在糖尿病心衰患者中得到證實。通過對糖尿病患者及健康志愿者血漿sEV的檢測發現，左心室射血分數（LVEF）低于50%的糖尿病患者血漿sEV中miR-15-16水平顯著升高，與LVEF呈顯著負相關，而與血糖及糖化血紅蛋白無顯著相關性，表明糖尿病患者血漿sEV miR-15-16水平與心臟功能障礙獨立相關，且不受血糖控制影響。

機制說明圖

本研究強調糖尿病降糖治療時間窗口的重要性：早期強化控糖或抑制O-GlcNAc修飾可有效阻斷代謝記憶，而晚期干預因信號環路已固化難以逆轉損傷，這解釋了為何部分血糖控制良好的糖尿病患者心衰風險仍明顯升高。該研究拓展了代謝記憶的理論框架——從傳統的表觀遺傳調控延伸至蛋白翻譯后修飾與細胞間通訊，揭示sEV miR-15-16作為跨組織代謝記憶載體的生物學功能，為開發“代謝記憶擦除”的新型療法奠定基礎。

丁銘格、史睿、杜艷艷和常盼為該論文共同第一作者，付鋒、高超和裴建明教授為共同通訊作者。

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00109-3

制版人： 十一

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