引言

癌癥是全球主要死亡原因， 2020年約有1000萬人死亡，占所有死亡人數(shù)的六分之一，全球負(fù)擔(dān)日益加重。然而，大約一半的癌癥死亡可以通過改變生活方式和環(huán)境相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素來預(yù)防。事實(shí)上，全球近三分之一的成年人未能達(dá)到世界衛(wèi)生組織關(guān)于有氧體育活動(dòng)的最低建議，即每周適度活動(dòng)（如散步）≥150分鐘或每周劇烈活動(dòng)（如快走或跑步）≥75分鐘。研究發(fā)現(xiàn)，有規(guī)律的體育活動(dòng)與較低的癌癥發(fā)病率、較低的癌癥復(fù)發(fā)和較低的死亡率相關(guān)。

一個(gè)多世紀(jì)以來，免疫系統(tǒng)對(duì)運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的刺激具有高度反應(yīng)性這一事實(shí)已經(jīng)廣為人知。一輪動(dòng)態(tài)的、中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)（通常跑步或騎自行車約1?小時(shí)）會(huì)誘導(dǎo)所有主要白細(xì)胞亞型深入動(dòng)員進(jìn)入外周循環(huán)。研究發(fā)現(xiàn)，具有較高細(xì)胞毒性、抗原誘導(dǎo)和遷移潛力的免疫細(xì)胞亞型，如自然殺傷（NK）細(xì)胞、γδT細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、CD14+CD16+單核細(xì)胞以及CD16-中性粒細(xì)胞優(yōu)先動(dòng)員。此外，有證據(jù)表明，運(yùn)動(dòng)對(duì)抗腫瘤的免疫效應(yīng)物（特別是NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞）有刺激作用，這對(duì)于免疫治療的持久臨床反應(yīng)以及延長(zhǎng)癌癥患者的一般生存期至關(guān)重要。

一、肌肉組織與免疫力

骨骼肌是一種內(nèi)分泌器官，它向血液中釋放大量信號(hào)分子。這些主要包括蛋白質(zhì)或小肽，例如細(xì)胞因子（IL-6、IL-7和IL-15），也包括核酸、脂質(zhì)和代謝產(chǎn)物（如乳酸鹽）。這些可以自由循環(huán)或包裝在外泌體中，統(tǒng)稱為“肌細(xì)胞因子”。

除了代謝和多系統(tǒng)水平的多效性作用外，肌細(xì)胞因子還介導(dǎo)免疫特異性作用。例如，收縮肌釋放IL-6，IL-6隨著運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間呈指數(shù)級(jí)上升，可能比基線循環(huán)水平增加約100倍。盡管IL-6主要具有促炎作用，但當(dāng)在運(yùn)動(dòng)環(huán)境中釋放時(shí)，它會(huì)引發(fā)整體抗炎作用，尤其是通過誘導(dǎo)其他具有抗炎特性的循環(huán)細(xì)胞因子的釋放，特別是IL-1受體拮抗劑（IL-1RA）和IL-10，同時(shí)降低TNF的循環(huán)水平。此外，除了非免疫（主要是代謝）功能外，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的IL-6可以與NK細(xì)胞結(jié)合，并刺激其急性動(dòng)員到血液中和歸巢到腫瘤中去。IL-7和IL-15是常見的γ鏈?zhǔn)荏w細(xì)胞因子家族成員，也通過收縮肌肉高表達(dá)或分泌。IL-7有助于維持胸腺質(zhì)量并促進(jìn)幼稚T細(xì)胞的輸出，這兩種細(xì)胞因子在αβ和γδT細(xì)胞存活和CD8+T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中起主要作用，以補(bǔ)充幼稚和記憶亞群。

系統(tǒng)性、低度慢性炎癥是衰老和包括癌癥在內(nèi)的許多慢性非傳染性疾病的標(biāo)志，衰老相關(guān)的慢性炎癥不僅通過增加細(xì)胞轉(zhuǎn)化率，而且通過促進(jìn)免疫抑制細(xì)胞類型在腫瘤微環(huán)境中的積累，有利于腫瘤發(fā)生。而通過反復(fù)運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)肌肉衍生的細(xì)胞因子支持維持健康的免疫效應(yīng)細(xì)胞群，并促進(jìn)整體抗炎環(huán)境。

二、急性運(yùn)動(dòng)的免疫效果
在人類中，急性動(dòng)態(tài)運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間≥20–60?分鐘在淋巴細(xì)胞中誘導(dǎo)雙相反應(yīng)。初始反應(yīng)的特征是顯著的淋巴細(xì)胞增多，主要影響NK細(xì)胞，其在血液中比基線水平增加數(shù)倍。反應(yīng)最靈敏的NK細(xì)胞是成熟的KIR+或NKG2A?NK細(xì)胞。CD8+T細(xì)胞和γδT細(xì)胞分別增加約兩倍和三倍。

急性運(yùn)動(dòng)優(yōu)先動(dòng)員CD8+T細(xì)胞和CD3+CD56+NK T樣細(xì)胞的亞群，這些細(xì)胞表現(xiàn)出與分化增加相關(guān)的表面表型（KLRG1+、CD57+和CD28-）以及與抗腫瘤活性相關(guān)的基因表達(dá)；此外，還動(dòng)員CD14+CD16+單核細(xì)胞。

運(yùn)動(dòng)過程中的淋巴細(xì)胞動(dòng)員與運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度成正比，是由血壓升高和剪切力驅(qū)動(dòng)的，這些壓力和剪切力會(huì)導(dǎo)致血管和組織庫（肺、肝和脾）的縮小，從而增加在外周循環(huán)主軸血流中流動(dòng)的白細(xì)胞數(shù)量。動(dòng)員主要通過腎上腺素刺激淋巴細(xì)胞表面的β2-腎上腺素能受體來促進(jìn)，導(dǎo)致內(nèi)皮分離和淋巴細(xì)胞再循環(huán)到血液中。運(yùn)動(dòng)和兒茶酚胺信號(hào)傳導(dǎo)影響免疫細(xì)胞動(dòng)員、再分配和功能的分子機(jī)制仍有待充分了解。

在運(yùn)動(dòng)后的恢復(fù)過程中，血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)開始下降，最低點(diǎn)約為運(yùn)動(dòng)后1-2?小時(shí)。低于運(yùn)動(dòng)前水平的短暫性淋巴細(xì)胞減少很常見，主要影響NK和CD8+T細(xì)胞，并逐漸恢復(fù)到基線水平。這種急性、短暫性淋巴細(xì)胞減少并不反映免疫抑制，而是可能發(fā)生在免疫監(jiān)測(cè)改善的情況下。事實(shí)上，在健康個(gè)體中，NK細(xì)胞對(duì)淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系的細(xì)胞毒性能力在運(yùn)動(dòng)1小時(shí)后增加60%，這伴隨著表達(dá)抑制性受體CD158b的NK細(xì)胞比例降低和表達(dá)激活受體NKG2C的NK細(xì)胞的增加。此外，急性運(yùn)動(dòng)優(yōu)先將高分化的T細(xì)胞動(dòng)員到循環(huán)中，其中許多T細(xì)胞表現(xiàn)出與耗竭和終末分化相關(guān)的表型，它們會(huì)被新的幼稚T細(xì)胞代替。

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三、規(guī)律運(yùn)動(dòng)的免疫效果

日常規(guī)律運(yùn)動(dòng)的長(zhǎng)期有益效果得益于“反復(fù)急性運(yùn)動(dòng)”的累積影響。由于每次運(yùn)動(dòng)都會(huì)誘導(dǎo)肌細(xì)胞因子或運(yùn)動(dòng)因子分泌，并誘導(dǎo)大量淋巴細(xì)胞的重新分布，因此定期運(yùn)動(dòng)對(duì)免疫功能的影響，尤其是對(duì)抗腫瘤免疫功能的作用，可能至少部分與效應(yīng)淋巴細(xì)胞的頻繁急性動(dòng)員或再分配的逐漸積累有關(guān)。使用“動(dòng)態(tài)”終點(diǎn)，如NK細(xì)胞或其他免疫細(xì)胞群體進(jìn)入和滲透腫瘤的能力，可以更好地觀察對(duì)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的免疫適應(yīng)。

盡管單次運(yùn)動(dòng)可以將NK細(xì)胞動(dòng)員到血液中，但這不足以增加腫瘤NK細(xì)胞浸潤(rùn)。然而，在8周的時(shí)間里，隨著訓(xùn)練次數(shù)越多，惡性腫瘤患者的腫瘤NK細(xì)胞浸潤(rùn)越多。因此，盡管一次運(yùn)動(dòng)不會(huì)改變癌癥患者的血液炎癥標(biāo)志物，但隨著IL-1RA的增加，后續(xù)運(yùn)動(dòng)會(huì)產(chǎn)生累積效應(yīng)。

在患有癌癥（或有患癌癥風(fēng)險(xiǎn)）的人中，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練干預(yù)措施可能不一定會(huì)影響NK細(xì)胞活性。然而，有證據(jù)表明，在慢性淋巴細(xì)胞白血病患者進(jìn)行12周的HIIT和阻力訓(xùn)練干預(yù)后，以及在切除乳腺癌或結(jié)腸癌婦女的新輔助化療后進(jìn)行9-12周有氧和阻力訓(xùn)練，NK細(xì)胞活性顯著增強(qiáng)。值得注意的是，訓(xùn)練誘導(dǎo)的NK細(xì)胞活性增加與蛋白質(zhì)組水平的變化相關(guān)，包括PIK3R1的上調(diào)，這是NK細(xì)胞成熟、歸巢、啟動(dòng)和功能所必需的，以及核通道蛋白88，一種普遍存在的參與免疫反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子，它選擇性介導(dǎo)NF-κB的核轉(zhuǎn)運(yùn)。此外，定期運(yùn)動(dòng)也可以通過降低介導(dǎo)抗腫瘤反應(yīng)能力受損的功能失調(diào)和衰老T細(xì)胞的比例來重塑T細(xì)胞庫，同時(shí)增加能夠識(shí)別和應(yīng)答新抗原的初始CD8+T細(xì)胞（CD45RA+CD27+CD62L+CR7+）的比例。

除了運(yùn)動(dòng)對(duì)免疫細(xì)胞的直接影響之外，最近的一項(xiàng)研究得出結(jié)論，身體活動(dòng)的有益效果與腸道微生物群多樣性的增強(qiáng)有關(guān)。此外，運(yùn)動(dòng)似乎還增加了與腫瘤生長(zhǎng)遲緩相關(guān)的細(xì)菌（如糞桿菌）的豐度，并減少了與促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)的細(xì)菌菌株。

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結(jié)語

生物學(xué)證據(jù)表明，有規(guī)律的體育活動(dòng)或鍛煉具有免疫刺激作用，尤其是在每次急性運(yùn)動(dòng)后的幾個(gè)小時(shí)內(nèi)刺激免疫細(xì)胞動(dòng)員。與免疫治療方法相比，運(yùn)動(dòng)的有益免疫作用不會(huì)伴隨著有害的副作用，根據(jù)每個(gè)患者的個(gè)體特征仔細(xì)調(diào)整運(yùn)動(dòng)計(jì)劃可以對(duì)健康狀況產(chǎn)生積極影響，即使是晚期癌癥患者也是如此。因此，生命在于運(yùn)動(dòng)，它可以有效地幫助我們?cè)鰪?qiáng)對(duì)癌癥的抵抗。

參考資料：

1.The effect of physical exercise on anticancer immunity. Nat Rev Immunol.2023 Oct 4

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