3月31日，Nature Biotechnology 在線發表了中國科學院分子細胞科學卓越創新中心（生物化學與細胞生物學研究所）陳玲玲研究組的一項新成果。該研究揭示了雙鏈RNA依賴的蛋白激酶R（Protein Kinase R,PKR）在阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）發生與進展過程中異常激活的分子病理特征，并創新性地開發了一種基于具有分子內短雙鏈結構環形RNA（short double-stranded region-containing circular RNAs,ds-cRNA）抑制PKR異常激活的策略，從而緩解AD癥狀，為臨床治療提供了新的思路。

來源： Nature Biotechnology

阿爾茨海默病（AD）是一種以淀粉樣蛋白（Aβ）沉積、Tau蛋白過度磷酸化及神經炎癥為主要特征的神經退行性疾病。目前，AD的治療策略主要集中在 Aβ斑塊的清除，但針對神經炎癥的干預手段仍然有限。

研究發現，在 AD患者及AD小鼠模型中，PKR表現出異常激活，并且與神經炎癥及神經元損失密切相關。然而，現有的PKR小分子抑制劑（如C16）由于特異性較差、毒副作用高，難以在臨床推廣應用。

環形RNA（circRNA）是一類單鏈、共價，具有閉環結構的RNA分子。近十年來研究發現，circRNA普遍表達，并具有特定的生成加工、降解代謝及功能發揮的途徑與規律。相較于線性RNA，circRNA具有高穩定性、特殊折疊和低免疫原性的特點，使之具備改造為新型 RNA 適配體、蛋白質翻譯載體等潛在生物醫學應用前景。

值得注意的是，陳玲玲團隊前期研究發現具有16-26bp不完美RNA雙鏈結構的環形RNA（ds-cRNA）表現出強大的PKR抑制作用，這表明ds-cRNA可能應用于抑制阿爾茨海默病中PKR的過度激活。

此前，陳玲玲團隊通過優化RNA自剪接成環的新方法，實現了大規模合成低免疫原性且具有特殊雙鏈結構 circRNA適配體（ds-cRNA），并在單分子水平闡明了ds-cRNA與PKR的作用機制，PKR與ds-cRNA的結合呈現為長時程、低解離的穩定結合模式，表明ds-cRNA提供了更適合PKR結合并限制其解離的空間構象。體外合成的ds-cRNA經納米顆粒包裹遞送后，在銀屑病模型小鼠中表現出良好的體內穩定性、安全性和治療效果。

在本研究中，研究團隊進一步探索了ds-cRNA在AD治療中的潛力，并采用5×FAD（Aβ沉積為主）和PS19（Tau磷酸化為主）小鼠模型，系統分析了PKR活性在AD病理進展中的動態變化。結果表明：隨著疾病進展，PKR的磷酸化水平顯著升高，且與神經炎癥及AD病理表型呈正相關。而PKR敲除可顯著改善小鼠的空間記憶能力，進一步支持PKR在AD中的關鍵作用。此外，與傳統的小分子抑制劑C16相比，ds-cRNA能夠高效結合PKR的雙鏈RNA結合域，特異性抑制PKR的異常激活，且未表現出顯著毒性。

圖1. AAV遞送的ds-cRNA在5xFAD小鼠海馬組織中減少Aβ斑沉積，抑制膠質細胞增殖。

研究團隊通過腺相關病毒（AAV）介導的遞送方式，將ds-cRNA表達于AD小鼠大腦中，發現海馬區域的Aβ斑塊及磷酸化Tau蛋白沉積顯著減少，神經元損失降低約2倍。單次給藥后，治療效果可持續至少6個月。此外，在AD早期及晚期模型中，ds-cRNA治療均能顯著改善小鼠的空間記憶能力。RNA測序分析顯示，ds-cRNA通過抑制PKR激活，降低小膠質細胞的炎癥通路，同時恢復突觸功能相關基因的表達，從而緩解神經炎癥并改善AD病理表型。

圖2. ds-cRNA通過抑制PKR緩解神經炎癥，減少Aβ沉積和Tau蛋白磷酸化，改善記憶能力。

綜上，該研究闡明了PKR異常激活是AD病理中的關鍵分子特征，并驗證了環形RNA適配體作為新型RNA療法的潛在應用價值。通過靶向抑制PKR的異常激活，該策略有效緩解了神經炎癥，并改善了AD的病理表型及認知功能，為AD的RNA治療提供了新的策略。

本文轉載自“中國科學院分子細胞科學卓越創新中心（生物化學與細胞生物學研究所）”，原標題：Nature Biotechnol文章：陳玲玲組發展環形RNA適配體技術為治療阿爾茨海默病提供新策略，文章略有改動。

參考資料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41587-025-02624-w

[2]https://cemcs.cas.cn/kyjz/202503/t20250331_7584079.html

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