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中位PFS達28個月！第三代EGFR-TKI聯合化療的療效優于其他治療方案

整理 | Lin

3月26日-29日，歐洲腫瘤內科學會（ESMO）和國際肺癌研究協會（IASLC）聯合組織的2025年歐洲肺癌大會（ELCC）在法國巴黎召開。

中山大學腫瘤防治中心張力教授團隊攜多項研究亮相2025 ELCC國際舞臺，展現中國肺癌治療前沿進展與聲量。其中，一項題為“Optimizing treatment strategies for EGFR 21L858R mutation non-small cell lung cancer with brain metastases: A real-world analysis of first-line EGFR-TKI efficacy”的臨床研究入選本屆ELCC。醫學界特整理該研究公布的最新成果，并邀請此項研究的主要研究者中山大學腫瘤防治中心陳麗昆教授進行解讀。

21L858R突變NSCLC腦轉移：從分子異質性到臨床治療困境的破局難題

EGFR基因突變是非小細胞肺癌（NSCLC）較常見的驅動突變類型，約50%的亞洲患者攜帶EGFR突變[1]。在EGFR突變的眾多亞型中，EGFR 21外顯子L858R點突變（21L858R），與19外顯子缺失（19del）并列為兩大經典突變類型。然而，兩者的生物學行為和臨床預后存在差異，有研究顯示，對于攜帶21L858R突變的患者，一線EGFR-TKI單藥治療的療效優于化療，但其獲益并不優于19del患者[2]。有研究指出，19del患者的無進展生存期顯著長于21L858R突變患者[3]。

究其原因，既往研究發現，21L858R突變導致EGFR蛋白ATP結合位點的空間構象較19del更為松散，可能降低EGFR-TKI與靶點的結合親和力，從而削弱藥物對激酶活性的抑制效率；在腫瘤生物學行為上，19del腫瘤細胞表現為G1期阻滯增強，抑制細胞增殖進程，而21L858R突變細胞中G2期比例升高，提示其細胞周期抑制程度較弱，可能通過持續完成有絲分裂維持腫瘤生長；21L858R突變患者伴隨突變發生率更高，如TP53、PIK3CA、KRAS等，此類共存突變可能通過激活旁路信號或下游效應通路促進腫瘤異質性及耐藥性。以上原因，可能導致了21L858R突變對EGFR-TKI的敏感性較19del降低[2]。

此外，腦轉移（BM）是NSCLC的不良預后因素之一，由于血腦屏障的存在，傳統化療藥物和部分靶向藥物難以有效穿透中樞神經系統（CNS），導致顱內病灶控制不佳。當前EGFR-TKI是EGFR敏感突變晚期NSCLC的標準治療，但對于21L858R突變且存在BM的患者，不同代際EGFR-TKI的療效以及單藥或聯合化療的療效，尚不明晰。

真實世界研究揭示：第三代EGFR-TKI聯合化療治療21L858R突變伴BM患者PFS達28個月

中山大學腫瘤防治中心陳麗昆教授團隊開展的這項真實世界研究，聚焦于21L858R突變伴BM人群，評估了不同代際EGFR-TKI單藥或聯合化療的療效差異，同時探索了共突變和耐藥機制，為優化治療策略提供了重要依據。

該研究分析了2014年4月至2023年6月期間在中山大學腫瘤防治中心接受一線EGFR-TKI治療的331例21L858R突變伴BM患者的臨床數據。通過顱內無進展生存期（IPFS）、全身無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）評估療效。

研究結果顯示[4]，與第一代和第二代EGFR-TKI治療組相比，第三代EGFR-TKI組在IPFS（20.6個月，P=0.002）、PFS（18.6個月，P<0.001）和OS（41.2個月，P=0.016）方面均顯著改善。在第三代EGFR-TKI組中，聯合化療組的療效最優，IPFS（未達到，P=0.037）和PFS（28.0個月，P=0.049）顯著延長，OS也呈現延長趨勢（P=0.090）。

多因素分析表明，第三代TKI聯合化療是IPFS改善的獨立預后因素（P=0.013）。與含第一代或第二代EGFR-TKI相比，攜帶TP53突變的患者從含第三代EGFR-TKI的治療方案中獲益更多（IPFS，P<0.001；PFS，P<0.001；OS，P<0.001）。

表1. 療效匯總

根據以上研究結果可知，第三代EGFR-TKI聯合化療對21L858R突變伴BM患者的療效優于其他治療方案。未來需開展前瞻性臨床試驗進一步驗證該聯合方案的效果。

專家解讀

專家簡介

陳麗昆教授

• 中山大學腫瘤防治中心內科，主任醫師，博士生導師

• 廣東省胸部腫瘤防治研究會腦轉移專業委員會主任委員

• 中國抗癌協會神經腫瘤專業委員會腦轉移瘤學組副組長

• 中國醫藥教育協會腫瘤轉移專委會副主任委員

• CSWOG肺癌專業委員會副主任委員

• 廣東省醫師協會腫瘤內科醫師分會副主任委員

• 廣東省女子醫師協會肺癌專業委員會副主任委員

• 廣東省抗癌協會靶向治療專業委員會常委

參考文獻：
[1] Zhou F, Guo H, Xia Y, et al. The changing treatment landscape of EGFR-mutant non-small-cell lung cancer[J]. Nat Rev Clin Oncol. 2025 Feb;22(2):95-116.

[2] Zhou Q, Li J, Cang SD, et al. FLAIR: A Phase II, Open Label, Randomized Study of Osimertinib Plus Bevacizumab Versus Osimertinib in Recurrent or Metastatic Treatment-Na?ve NSCLC Patients Harboring EGFR 21L858R Mutation[J]. Clin Lung Cancer. 2025 Mar;26(2):152-157.e1.

[3] Won YW, Han JY, Lee GK,et al. Comparison of clinical outcome of patients with non-small-cell lung cancer harbouring epidermal growth factor receptor exon 19 or exon 21 mutations[J]. J Clin Pathol. 2011 Nov;64(11):947-52.

[4] L.K. Chen ,j. Chen ,Y Pan, et al. Optimizing treatment strategies for EGFR 21L858R mutation non-small cell lung cancer with brain metastases: A real-world analysis of first-line EGFR-TKI efficacy. 2025 ELCC, 72P.

[5] Planchard D, J?nne PA, Cheng Y, et al. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC[J]. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948.

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審核專家：陳麗昆教授

責任編輯：Sheep

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