前言

2025 歐洲肺癌大會（ELCC）已于中歐時間3月26-29日在法國巴黎盛大召開，作為全球肺癌領域最具影響力的學術盛會之一，2025 ELCC呈現了豐富的前沿研究成果與高質量學術報告。其中，探索表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）在不可切除III期EGFR突變（Ex19del/L858R）非小細胞肺癌（NSCLC）根治性放化療（CRT）后靶向鞏固治療療效的III期LAURA研究公布了其總生存期（OS）更新結果和患者報告結局（PRO）[1-2]。醫脈通特邀浙江大學醫學院附屬第二醫院夏旸教授解讀研究結果，探討不可切除III期EGFR突變NSCLC治療現狀與未來發展趨勢。

專家簡介

夏旸 教授

• 浙江大學醫學院附屬第二醫院呼吸與危重癥醫學科 科室副主任

• 副主任醫師，副教授，博士生導師

• 國家優青、全國優秀中青年呼吸醫師

• 中國醫師協會呼吸醫師分會青委委員

• 中華醫學會呼吸病分會介入呼吸病學組秘書

• 國際肺癌學會（IASLC）臨床科學委員會委員

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌專委會委員

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）青年專家委員會委員

• 浙江省醫學會呼吸病分會委員

三代EGFR-TKI樹立靶向鞏固治療新標準，

OS獲益未來可期

約20%-30%的NSCLC患者在初診時即為局部晚期（III期），其中約有60%-90%的患者失去了手術治療的機會，即不可切除III期[3]。不可切除III期NSCLC具有高度異質性，傳統的標準治療為CRT，其5年無進展生存（PFS）率僅18.3%，5年OS率為32.1%[4]。單純的CRT已無法滿足不可切除III期NSCLC的治療需求，免疫治療的出現一定程度上改善了該類患者的臨床獲益。夏旸教授表示，PACIFIC研究證實CRT后免疫鞏固治療可延長不可切除III期NSCLC患者的生存時間，開啟了III期NSCLC的免疫時代[5]。但以EGFR突變為代表的驅動基因陽性不可切除III期NSCLC患者仍然存在巨大的未被滿足的治療需求。

LAURA研究（NCT03521154）是全球首個在不可切除III 期EGFR 突變（Ex19del/L858R）NSCLC中采用根治性同步/序貫放化療后EGFR-TKI鞏固治療的國際多中心、隨機對照、雙盲、III期臨床試驗[6]，旨在評估根治性放化療后三代EGFR-TKI奧希替尼對比安慰劑在不可切除III期EGFR突變NSCLC患者中的療效與安全性。夏旸教授介紹道，2024 ASCO大會公布了LAURA研究取得了顯著的PFS獲益，奧希替尼組和安慰劑組經獨立中心評審委員會（BICR）評估的中位PFS分別為39.1個月vs. 5.6個月（HR=0.16，95%CI 0.10-0.24，P<0.001），顯著降低疾病進展或死亡風險84%，該結果同步發表于《新英格蘭醫學雜志》，成為EGFR突變（Ex19del/L858R）NSCLC領域的重要里程碑（圖1）。安全性方面，奧希替尼組與安慰劑組分別有35%和12%的患者報告了≥3級不良事件（AE），奧希替尼的安全性和耐受性與其既往特征一致，未發現新的安全性問題，整體安全性良好。

圖1.LAURA研究PFS分析

此外，III期POLESTAR研究再次證實了三代 EGFR-TKI靶向鞏固治療的獲益，該研究旨在評估阿美替尼鞏固治療對比安慰劑用于III期不可切除EGFR突變NSCLC根治性放化療后的有效性[7]。結果顯示，阿美替尼組和安慰劑組經BICR評估的中位PFS分別為30.4個月和3.8個月（HR=0.20，95%CI 0.11-0.35，P<0.0001），為不可切除III期EGFR突變NSCLC患者接受靶向鞏固治療提供了另一重要的循證支持。安全性方面，阿美替尼組和安慰劑組分別有84.0%和43.4%的患者報告了任意級別AE，分別有45%和30%的患者報告了放射性肺炎，總體耐受性良好。

在此次ELCC大會上，LAURA研究重磅公布了其OS結果及后續治療模式[1]。截至2024年11月29日，奧希替尼組和安慰劑組停藥率分別為52%和95%，在停藥患者中，兩組分別有73%和87%的患者接受了后續治療，兩組最常見的首次后續治療均為EGFR-TKI（分別為42%和86%），值得注意的是，安慰劑組中80%的患者接受了三代EGFR-TKI作為首次后續治療（圖2）。最常見的第二次后續治療均為化療。進展后結局顯示，奧希替尼組的從隨機化開始至首次后續治療或死亡時間（TFST）、至第二次疾病進展或死亡時間（PFS2）以及至第二次后續治療或死亡時間（TSST）較安慰劑組均有臨床意義的改善（圖3）。

圖2.LAURA研究進展后治療模式

圖3.LAURA研究進展后結局

OS分析顯示，截至本次分析時OS數據暫未成熟（成熟度31%），奧希替尼組和安慰劑組中位OS分別為58.8個月和54.0個月（HR=0.67，95% CI 0.40-1.14），雖尚未達到統計學差異，但OS獲益趨勢較期中分析（HR=0.81，95%CI 0.42-1.56）已有改善（圖4）。

圖4.LAURA研究OS分析

值得注意的是，安慰劑組78%的患者在進展后交叉到奧希替尼組治療，可能影響了OS的統計學差異，但奧希替尼組的中位OS仍達58.8個月，已顯示出長期生存獲益的趨勢。夏旸教授表示，隨著隨訪時間的延長，兩組之間的生存獲益差距逐漸顯現，對比2024 ASCO公布的OS數據，HR值由0.81降低至0.67，且奧希替尼鞏固治療在治療36個月后OS獲益趨勢持續向好，進一步展現出三代EGER-TKI的早期應用對不可切除III期EGFR突變（Ex19del/L858R）NSCLC患者的長期生存優勢。這一發現強調了EGER-TKI早期應用的價值，并為不可切除III期EGFR突變NSCLC患者的臨床管理提供了有力依據。LAURA研究最終OS數據將在數據成熟度達到60%時公布，值得期待。

PRO數據新鮮出爐，助力優化不可切除III期NSCLC治療決策

在以患者為中心的腫瘤管理理念下，臨床治療決策不僅需要關注生存獲益，還需兼顧安全性和生活質量。患者報告結局作為一種直接反映患者對其自身健康狀況評估的報告，為臨床提供了更直觀的患者視角，已獲得了越來越多的關注。本次ELCC大會公布了LAURA研究PRO數據[2]，研究結果顯示，在奧希替尼鞏固治療期間，根據歐洲癌癥研究與治療組織生活質量問卷核心30（EORTC QLQ-C30）和生活質量問卷肺癌13（QLQ-LC13）評估的功能、癥狀（如疲勞、食欲不振、呼吸困難、咳嗽和胸痛）較基線未出現臨床意義上的惡化，與安慰劑組無顯著差異，且奧希替尼組的健康相關生活質量（HRQOL）維持良好，未給增加患者額外的治療負擔（圖5-6）。

圖5.LAURA研究：較基線的PRO變化

圖6.PRO量表隨時間的變化：惡化的時間和較基線的平均變化

此外，除皮膚干燥、稀便或水樣便外，奧希替尼組與安慰劑組在不良反應的癥狀頻率和嚴重程度方面差異不大，奧希替尼整體耐受性良好。夏旸教授表示，LAURA研究PRO數據顯示，奧希替尼鞏固治療不僅顯著延長了PFS，更從整體健康狀況、身體功能及核心癥狀等維度保障了患者的生活質量，長期使用安全可控，患者耐受性良好，為不可切除III期EGFR突變患者提供了兼顧療效和生活質量的治療選擇。夏旸教授強調，LAURA研究在不可切除III期EGFR突變NSCLC中復現了在EGFR突變晚期、早期NSCLC中的療效與安全性優勢，完成了EGFR-TKI在早、中、晚期精準治療的覆蓋。此外，既往ADAURA研究發現，術后輔助治療3年停藥后患者疾病復發發生率呈上升趨勢[8]，因此相較于ADAURA研究的固定3年治療時長，LAURA研究進一步創新性采用“持續治療至疾病進展”模式，旨在通過延長鞏固治療周期，實現更持久的疾病控制。而PRO數據證實靶向鞏固治療未導致生活質量惡化，患者安全性良好，為長期用藥的可行性提供了關鍵支持，助力提升靶向鞏固治療在不可切除III期NSCLC治療中的臨床應用價值。LAURA研究也存在一定的局限性，例如靶向鞏固治療后患者耐藥模式及相應的治療策略等需未來進一步探索。

行之將至，不可切除III期NSCLC開啟精準診療新時代

目前，國家藥品監督管理局（NMPA）已批準多個三代EGFR-TKI用于接受含鉑放化療期間或之后未出現疾病進展，且具有EGFR突變（Ex19del/L858R）的不可切除局部晚期（III期）NSCLC成人患者的治療，標志著不可切除III期EGFR突變NSCLC正式邁入精準診療時代。基于此，不可切除III期NSCLC患者的EGFR突變檢測已成為精準治療的關鍵環節，助力臨床實現精準化治療決策。隨著EGFR-TKI在不可切除III期EGFR突變NSCLC中的廣泛應用，其療效和安全性將在臨床實踐中進一步得到驗證。

夏旸教授表示，隨著靶向治療在不可切除III期EGFR突變NSCLC中的深入探索，未來的研究方向將朝著“高效低毒”的目標不斷邁進，關于靶向治療介入時機以及最佳治療模式（根治性放化療后靶向鞏固治療/靶向同步放療治療/靶向誘導治療）等問題有望得到解答。同時，針對個體化精準治療模式的探索也在不斷深入，其核心在于精準識別患者的疾病變化并實施動態管理。近年來，微小殘留病灶（MRD）備受關注，借助MRD或可監測不可切除III期EGFR突變NSCLC的療效或評估患者預后、指導靶向治療。基于MRD實施降階或升階治療的“適應性治療”也成為臨床研究的重要方向。夏旸教授總結道，隨著可及治療工具的不斷豐富，更加精準的監測技術將為臨床提供敏銳的“眼睛”，不斷優化的治療策略則是我們手中的“武器”，未來，依托更完善的針對不可切除III期EGFR突變NSCLC的精準治療體系，我們有望進一步優化患者的臨床管理，使患者的生存獲益最大化。

參考文獻：

[1] Suresh S. Ramalingam. Osimertinib (osi) after definitive chemoradiotherapy (CRT) in patients (pts) with unresectable (UR) stage III EGFR-mutated (EGFRm) non-small cell lung cancer (NSCLC): Updated overall survival (OS) analysis from the LAURA study.2025 ELCC.LBA4.

[2] Edurne Arriola. Patient-reported outcomes (PROs) from the LAURA study: Osimertinib (osi) in patients with unresectable (UR) stage III EGFR-mutated (EGFRm) non-small cell lung cancer (NSCLC) without progression after definitive chemoradiotherapy (CRT).2025 ELCC.201P.

[3] Kato T, Casarini I, Cobo M, et al. Targeted treatment for unresectable EGFR mutation-positive stage III non-small cell lung cancer: Emerging evidence and future perspectives. Lung Cancer. 2024;187:107414.

[4] Bradley JD, Hu C, Komaki RR, et al. Long-Term Results of NRG Oncology RTOG 0617: Standard- Versus High-Dose Chemoradiotherapy With or Without Cetuximab for Unresectable Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2020;38(7):706-714.

[5] Spigel David R, Faivre-Finn Corinne, Gray Jhanelle E et al. Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer.[J] .J Clin Oncol, 2022, 40: 1301-1311.

[6] Lu S, Kato T, Dong X, et al. Osimertinib after Chemoradiotherapy in Stage III EGFR-Mutated NSCLC. N Engl J Med. 2024;391(7):585-597.

[7] Yu J, et al. Aumolertinib Maintenance after Chemoradiotherapy in stage Ⅲ Non-Small-Cell Lung Cancer: Interim Results of the phase Ⅲ study (POLESTAR). 2024 WCLC.PL04.13.

[8] Herbst RS, Wu YL, John T, et al. Adjuvant Osimertinib for Resected EGFR-Mutated Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results From the Phase III Randomized ADAURA Trial. J Clin Oncol. 2023;41(10):1830-1840.

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審批號：CN-157553

有效期：2025-07-03

撰寫：Coco

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