4月4日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院傳出消息，該院院長虞先濬教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院、中國科學(xué)院上海藥物研究所、上海長海醫(yī)院、中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心，歷時五年研究，成功繪制全球首張無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤多組學(xué)全景圖譜。

團(tuán)隊(duì)根據(jù)圖譜突破性提出這種“沉默腫瘤”的分子分型框架、預(yù)后模型和靶向-免疫治療新策略，為臨床精準(zhǔn)診療提供了重要依據(jù)。國際頂級腫瘤學(xué)期刊《癌細(xì)胞》（Cancer Cell）同日發(fā)表該項(xiàng)重要研究成果，影響因子為48.8分。

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，這種細(xì)胞遍布人體各處，胃、腸、胰腺等消化系統(tǒng)最常見，在我國患者中發(fā)生在胰腺部位的最多。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤是發(fā)生在胰腺的第二大常見腫瘤，約90%為無功能性。這類無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤早期沒有癥狀，因而也被稱作“沉默的腫瘤”。

約半數(shù)患者確診時已發(fā)生轉(zhuǎn)移，特別是肝轉(zhuǎn)移，且接受根治手術(shù)后也有不少患者容易復(fù)發(fā)，在臨床上缺乏有效預(yù)測預(yù)后的分子標(biāo)志物，綜合治療療效有待提高。

更關(guān)鍵的是，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的復(fù)雜性如同一部加密的“天書”，其高度異質(zhì)性和治療困境長期困擾醫(yī)學(xué)界，進(jìn)而導(dǎo)致無功能性的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤缺乏精準(zhǔn)治療依據(jù)，患者術(shù)后是否需要輔助治療和隨訪周期并不確定。

此外，現(xiàn)有的藥物治療方案，多數(shù)僅能改善患者的無進(jìn)展生存期，對總體生存期的改善有限。因此，亟需對無功能性的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的分子機(jī)制進(jìn)行深入研究。

歷時五年攻關(guān)，虞先濬教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合多中心研究團(tuán)隊(duì)，整合基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和磷酸化修飾組四種組學(xué)數(shù)據(jù)，繪制了全球首個無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤蛋白基因組學(xué)全景分子圖譜。

團(tuán)隊(duì)通過對108例中國無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者開展全外顯子組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組及磷酸化修飾組的多維度整合分析，繪制出全景分子圖譜，揭示了MEN1、ATRX、DAXX基因突變通過干擾染色質(zhì)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和激活mTOR通路驅(qū)動腫瘤惡性演進(jìn)的機(jī)制。以此研究為基礎(chǔ)，有望找到靶向治療的潛在“靶標(biāo)”。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的臨床診療中，傳統(tǒng)腫瘤分期及病理分級難以滿足個體化治療的需求。為了解決這一臨床困境，研究團(tuán)隊(duì)基于海量蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，利用前期研發(fā)的ReProMSig平臺基于人工智能算法篩選出GNAO1、INA、VCAN三個蛋白質(zhì)，構(gòu)建了預(yù)后標(biāo)志物特征譜和預(yù)后模型，為無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的預(yù)后判斷提供了重要工具。

此外，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過蛋白質(zhì)組學(xué)特征聚類分析，將無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者劃分為四種分子亞型，為臨床治療提供了“按圖索驥”的精準(zhǔn)路線。

腫瘤醫(yī)院院長虞先濬教授表示，該研究是國際上首次大規(guī)模對胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤臨床隊(duì)列開展的多組學(xué)綜合分析，研究成果為無功能性的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的發(fā)病機(jī)制解析、預(yù)后預(yù)測、分子分型及個體化治療提供了堅實(shí)的理論依據(jù)，有望推動胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤研究領(lǐng)域的快速發(fā)展。

近年來，虞先濬教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)不斷探索和技術(shù)創(chuàng)新，從胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的手術(shù)方式選擇、淋巴結(jié)清掃范圍以及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移預(yù)測三方面入手，形成了完善的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤個體化治療新策略，實(shí)現(xiàn)了術(shù)前精準(zhǔn)預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，術(shù)中腫瘤微創(chuàng)精準(zhǔn)切除，規(guī)范淋巴結(jié)清掃范圍，最大程度保留胰腺功能，術(shù)后甄別高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移人群，進(jìn)行個體化隨訪治療。

原標(biāo)題：《繪制全球首張“全息圖譜”！我國專家破解“沉默腫瘤”診療困局》

欄目編輯：陸梓華 文字編輯：左妍 圖片來源：受訪者供圖

來源：作者：吉順榮 王廣兆