【導(dǎo)讀】NSUN2 是一種主要的甲基轉(zhuǎn)移酶，已知其與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。然而，其在結(jié)直腸癌（CRC）中的作用及相關(guān)分子機(jī)制尚未得到充分闡明。

3月28日，溫州醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了研究論文，題為“NSUN2 promotes colorectal cancer progression and increases lapatinib sensitivity by enhancing CUL4B/ErbB-STAT3 signalling in a non-m5C manner”，本研究結(jié)果表明 NSUN2 在結(jié)直腸癌中表達(dá)上調(diào)，并與不良預(yù)后相關(guān)。分析還顯示，NSUN2 促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移能力。尤其是，研究人員發(fā)現(xiàn) NSUN2 通過一種不依賴 m5C 的機(jī)制促進(jìn)結(jié)直腸癌，這在之前尚未有報道。研究人員還發(fā)現(xiàn)，野生型和 m5C 酶活性缺失突變型 NSUN2 均與 CUL4B 密切相互作用。沉默 CUL4B 能有效抑制 NSUN2 的 m5C 依賴性功能。此外，NSUN2 的過表達(dá)增強(qiáng)了結(jié)直腸癌細(xì)胞對拉帕替尼的敏感性。綜上所述，本研究揭示了 NSUN2 通過激活 CUL4B/ErbB-STAT3 通路在結(jié)直腸癌惡性轉(zhuǎn)化和拉帕替尼敏感性中的一種新的不依賴 m5C 的機(jī)制，這為結(jié)直腸癌患者提供了潛在的治療策略。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70282

研究背景

01

結(jié)直腸癌（CRC）是全球第三常見的惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。盡管已確定了多種致病因素，包括遺傳、肥胖和環(huán)境因素，但結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制仍不清楚。結(jié)直腸癌常見的治療方法包括手術(shù)、化療和靶向免疫療法。然而，盡管治療策略有所進(jìn)步，晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的 5 年生存率仍僅為 14%。因此，探究結(jié)直腸癌發(fā)病機(jī)制的潛在機(jī)制并識別新的生物標(biāo)志物以開發(fā)新的治療策略至關(guān)重要。

大量研究表明，NSUN2 在多種癌癥中高表達(dá)，并以 m5C 依賴的方式調(diào)節(jié)下游 mRNA 的表達(dá)、穩(wěn)定性或翻譯，最終促進(jìn)惡性進(jìn)展。研究表明 NSUN2 在腫瘤中的某些功能可能并不依賴于 m5C 修飾。近來，RNA 修飾調(diào)節(jié)因子的甲基轉(zhuǎn)移酶非依賴性功能越來越受到關(guān)注。m6A 甲基轉(zhuǎn)移酶METTL6 在細(xì)胞核中發(fā)揮 m6A 書寫功能，并以 m6A 非依賴性方式與 EIF3a/b 相互作用，促進(jìn)細(xì)胞質(zhì)中的翻譯。由于胃腸道癌癥（胃癌和結(jié)直腸癌）處于充滿生理刺激的動態(tài)內(nèi)部環(huán)境中，多種復(fù)雜因素，可能共同作用于調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。因此，在胃腸道腫瘤中，癌基因甚至藥物治療可能發(fā)揮更復(fù)雜的調(diào)節(jié)作用。之前的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn) NSUN2 通過 m5C 依賴性和 m5C 非依賴性途徑促進(jìn)胃癌的發(fā)展。然而，NSUN2 在結(jié)直腸癌（CRC）中潛在的 m5C 非依賴性生物學(xué)功能仍有待闡明。因此，探究 NSUN2 在腫瘤進(jìn)展中的 m5C 非依賴性功能至關(guān)重要，旨在確定以 NSUN2 為潛在治療靶點的結(jié)直腸癌靶向治療策略。

NSUN2 過表達(dá)增強(qiáng)結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移

02

研究人員首先評估了 NSUN2 在結(jié)直腸癌細(xì)胞系和正常細(xì)胞系（FHC）中的表達(dá)特征。研究顯示，NSUN2 主要在細(xì)胞核中表達(dá)，部分在細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)。通過蛋白質(zhì)印跡檢測發(fā)現(xiàn)，NSUN2 在 DLD-1 細(xì)胞系中的表達(dá)相對較高，在 HCT116 細(xì)胞系中的表達(dá)略低。因此，研究人員選擇了這兩種細(xì)胞系進(jìn)行后續(xù)實驗，并構(gòu)建了穩(wěn)定過表達(dá) NSUN2 的 HCT-116 和 DLD-1 細(xì)胞系。通過蛋白質(zhì)印跡法評估了過表達(dá)效率。研究人員進(jìn)行了 CCK-8 和 EdU 檢測，以評估 NSUN2 過表達(dá)對兩種結(jié)直腸癌細(xì)胞系增殖的影響。研究顯示，NSUN2 過表達(dá)顯著促進(jìn)了 DLD-1 和 HCT-116 細(xì)胞的增殖。研究人員還進(jìn)行了集落形成實驗以檢測 NSUN2 對結(jié)直腸癌細(xì)胞長期增殖的影響。研究人員發(fā)現(xiàn)，過表達(dá) NSUN2 的結(jié)直腸癌細(xì)胞在 2 周時形成的集落數(shù)量多于對照結(jié)直腸癌細(xì)胞。接下來，進(jìn)行了遷移實驗以評估 NSUN2 過表達(dá)與否的結(jié)直腸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力。研究顯示，與對照結(jié)直腸癌細(xì)胞相比，NSUN2 過表達(dá)的結(jié)直腸癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力顯著增強(qiáng)。

NSUN2 過表達(dá)在體內(nèi)促進(jìn)結(jié)直腸癌（CRC）細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移

為了在體內(nèi)評估 NSUN2 在結(jié)直腸癌（CRC）進(jìn)展中的功能，研究人員將穩(wěn)定過表達(dá) NSUN2 的 HCT-116 細(xì)胞皮下注射到裸鼠體內(nèi)，以建立裸鼠異種移植模型，并監(jiān)測所形成腫瘤的生長情況。研究顯示，NSUN2 過表達(dá)組小鼠的腫瘤生長明顯大于對照組。此外，免疫組化染色證實 NSUN2 過表達(dá)顯著上調(diào)了異種移植腫瘤組織中 Ki-67 的表達(dá)。異種移植實驗的結(jié)果表明，NSUN2 過表達(dá)促進(jìn)了體內(nèi)結(jié)直腸癌的進(jìn)展。

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70282

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