編輯丨王多魚

排版丨水成文

在生命科學領域，生物節律現象猶如一部精密編排的交響樂譜，指揮著從單細胞生物到高等哺乳動物的生命活動。這種與生俱來的時間編碼機制不僅調控睡眠-覺醒周期等顯性生理現象，更通過生物節律性釋放機制精密操縱激素分泌、代謝調控和基因表達等生命核心過程。

2025 年 4 月 3 日，浙江大學藥學院、金華研究院和先進藥物遞釋系統全國重點實驗室顧臻教授、張雨琪研究員團隊聯合浙江大學醫學院附屬兒童醫院傅君芬主任醫師團隊（韓金鵬博士為論文第一作者），在 Nature Materials 期刊發表了題為：Biorhythm-mimicking growth hormone patch 的研究論文。

研究團隊受到生長激素夜間連續脈沖分泌行為的啟發，發明了一種模擬生物節律的智能生長激素控釋透皮貼——（Biorhythm-inspiredgrowthhormonetransdermal patch，BRIGHT貼片），通過微針多模塊整合技術實現“快速釋放+延時釋放”的三階段脈沖給藥模式，在健康大鼠和生長基因敲除小鼠模型中均展現出顯著的促生長效果。

生長激素是人體促進骨骼生長、調節代謝的關鍵激素，其分泌具有顯著的晝夜節律性，夜間主要呈現三次脈沖式釋放，尤其在青春期對兒童身高增長至關重要。然而，臨床上重組人生長激素的治療仍依賴每日皮下注射，主要存在兩大痛點：

1）依從性差：長期注射給患者（尤其是兒童）帶來疼痛和心理負擔，易導致治療中斷；

2）療效受限：傳統注射無法模擬激素自然分泌節律，致使激素濃度波動與生理節律錯位，影響治療效果。

現有緩釋技術雖減少給藥頻率，卻難以實現數小時內多階段脈沖釋放，無法精準匹配夜間分泌高峰。因此，開發一種節律同步且方便使用的新型給藥系統，有著較為廣闊的臨床需求。

為模擬激素夜間第一個分泌高峰，受泡騰片設計原理啟發，研究團隊將泡騰劑成分（檸檬酸與碳酸氫鈉）引入高分子交聯微針結構中，構筑“即時釋放”模塊，通過其與組織液迅速反應產生二氧化碳，形成多孔結構，以加速激素從微針中突釋。

為模擬激素夜間第二個和第三個分泌高峰，受口服延遲藥片設計原理啟發，研究團隊采用核殼微針結構構筑“延時釋放”模塊。具體地，將可延時溶脹的藥用輔料羥丙基甲基纖維素（HPMC）引入高分子交聯微針結構中，作為核殼微針的核心結構；將藥用輔料乙基纖維素干燥制備水不溶性的微針外殼結構，引入聚乙二醇作為致孔劑，允許微針外殼在組織液內通過緩慢地致孔劑溶解，形成孔道，以允許組織液浸入微針核心。通過改變微針內核的 HPMC 濃度，可精準調控其溶脹速率，實現預期時間點的外殼延遲破裂和激素釋放。采用紫外光固化技術將三個不同的微針模塊集成于硬幣大小的貼片中，以確保微針結構穩定與多階段脈沖釋放。

圖1. 模擬生物節律智能生長激素透皮貼設計示意圖。a，人生長激素夜間分泌主要呈現三次連續脈沖釋放行為。b，透皮貼通過微針多模塊整合技術實現“快速釋放+延時釋放”的三階段脈沖給藥模式。

BRIGHT 貼片在健康大鼠模型中展現出優異的生長促進效果，與每日皮下注射組相比，在 60 天的檢測周期內，其平均身長增加了 10.1 毫米，脛骨和股骨長度亦有顯著增加，但體重未引起異常增加，表明生物節律模擬釋放方式對刺激生長的積極作用（圖2a,b）。進一步，與商用長效生長激素制劑相比，BRIGHT 貼片組大鼠同樣展現出了優異的促生長效果。當擾亂 BRIGHT 貼片組大鼠晝夜節律后，其生長促進效果被顯著抑制，驗證了晝夜節律對生物節律模擬釋放行為的重要作用。BRIGHT 貼片在生長基因敲除小鼠模型中同樣展現出優異的促生長效果，其生長水平接近同齡正常小鼠，骨生長質量得到顯著改善，骨小梁厚度、數量等接近正常小鼠水平（圖2c-e）。

圖 2. 模擬生物節律智能生長激素透皮貼生長促進效果研究。a,b，透皮貼在正常大鼠模型中的生長促進效果研究。S.C.為皮下注射，EF-MN為“即時釋放”微針貼片。c,d，透皮貼在基因敲除小鼠模型中的生長促進效果研究。e，透皮貼治療后基因敲除小鼠的脛骨骨小梁Goldner染色圖像。Normal為同齡正常小鼠組。

生物安全評估結果顯示，BRIGHT 貼片使用后皮膚殘留成分極少，且所用輔料均為藥用級，生物相容性良好，具備長期安全使用的潛力。未來，這一仿生藥物控釋技術可拓展至其他節律依賴性藥物遞送，促進精準醫療延伸至“節律時代”。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41563-025-02188-9