撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

CAR-T 細胞療法在白血病等血液腫瘤中已展現“治愈”潛力，然而，在占據癌癥絕大多數的實體瘤中，CAR-T 細胞療法卻屢屢碰壁——脫靶毒性、T 細胞耗竭、療效短暫等問題成為難以逾越的高墻。

近日，Cell期刊發表的一項突破性研究為 CAR-T 細胞治療實體瘤帶來了全新答案——EchoBack-CAR-T 細胞，通過超聲波遙控，讓 CAR-T 細胞精準鎖定腫瘤，持久發揮治療作用，為實體瘤治療開啟了全新篇章。

2025年4月2日，南加州大學王英曉團隊（劉龍偉博士為第一作者兼共同通訊作者，博士生何沛祥、王禹萱為共同第一作者）在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：Engineering Sonogenetic EchoBack-CAR T Cells 的研究論文。

該研究開發了一種基于聲遺傳學（Sonogenetic）的新型 CAR-T 細胞療法——EchoBack-CAR-T細胞，可通過超聲波精準調控，實現了對實體瘤的精準、持久治療，且大幅提高了安全性，幾乎完全消除了脫靶毒性。

傳統 CAR-T 細胞療法的困境

1、脫靶毒性：CAR-T 細胞可能誤傷正常組織，甚至引發致命副作用。

2、細胞耗竭：持續激活會導致 T 細胞難以避免地進入“疲勞”狀態，失去戰斗力。

3、療效短暫：實體瘤的腫瘤微環境抑制 CAR-T 細胞存活，療效難以持久。

EchoBack-CAR-T的三大技術突破

1、超聲波遙控開關：找到最靈敏的“基因開關”

研究團隊通過高通量篩選技術，從數百萬個候選啟動子中成功篩選出了超靈敏熱休克啟動子。這一“開關”能在 43℃ 的局部加熱（超聲波精準控制）下被激活（相比傳統啟動子，誘導效率提升5倍，響應速度縮短至15分鐘），驅動 CAR 蛋白的持久表達，而在正常體溫下幾乎無泄漏，大幅降低脫靶風險。

2、自我強化的“回聲反饋”回路

CAR-T 細胞一旦識別腫瘤，其激活信號（例如NFAT、NF-κB通路）會被轉化為持續生產 CAR 的指令，形成正反饋循環。這一設計巧妙解決了“激活即耗竭”的難題：

• 體外實驗：CAR 表達可持續 3 天以上，而傳統 CAR 在 24 小時內消失。

• 3D 膠質母細胞瘤模型：兩次超聲波刺激后，腫瘤體積縮小 90%（而傳統 CAR 僅短暫抑制）。

3、模塊化設計：一石多鳥的通用平臺

研究團隊將同一技術應用于兩種實體瘤靶點——膠質母細胞瘤（靶向 GD2）和前列腺癌（靶向 PSMA），均展現顯著療效，證明該平臺可快速適配不同癌癥類型。

在膠質母細胞瘤小鼠模型中，EchoBack-hGD2CAR-T 細胞治療組小鼠的生存力高達 100%，且未出現脫靶毒性，而對照組小鼠在 20 天內全部死亡。單細胞測序結果顯示，與傳統 CAR-T 細胞相比，EchoBack-CAR-T 細胞的細胞毒性增強且耗竭減少。

在前列腺癌小鼠模型中，EchoBack-PSMACAR-T 細胞實現了長期腫瘤抑制（腫瘤體積縮小80%），且脫靶毒性極小，遠端低表達 PSMA 的組織完全不受攻擊，實現了對腫瘤組織的精準攻擊。

這些結果表明，聲動力型 EchoBack-CAR T 細胞可作為一種通用、高效且安全的實體瘤治療策略。

為何更安全、更持久？

時空控制：通過聚焦超聲（FUS）實現僅在腫瘤局部導致升溫，因此，CAR 表達限于目標區域。

周期性休整：兩次刺激間隔讓 T 細胞恢復活力，避免慢性耗竭。

臨床兼容性：41℃（模擬發燒）下無泄漏，43℃ 短時加熱不損傷正常組織。

總的來說，這項研究開發了基于聲遺傳學的新型 CAR-T 細胞療法，讓 T 細胞成為可遠程精準操控的智能戰士，解決了 CAR-T 細胞療法在實體瘤治療中的核心痛點。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00271-5