2025年4月4日，中南大學湘雅醫院骨科/老年骨關節疾病防治教育部重點實驗室/國家老年疾病臨床醫學研究中心雷光華/曾超/魏捷教授團隊與中國科學院上海藥物研究所謝岑研究員團隊合作，在Science以“Research Article”形式在線發表題為

Osteoarthritis treatment via the GLP-1–mediated gut-joint axis targets intestinal FXR signaling

全球有超過5億OA患者，疾病負擔沉重，尚無安全有效可延緩病情進展藥物，亟需探明OA發病機制與干預靶點，并據此開發治療藥物。OA的特點是關節局部發病，既往一直認為局部因素（如機械磨損）是OA的最主要病因，而系統因素（如全身代謝）在OA中的作用一直不清楚。

基于此，雷光華/曾超/魏捷教授團隊與謝岑研究員團隊合作開展了深入研究：1、基于自主建立的自然人群隊列“湘雅骨關節炎研究”（Cohort Profile: The Xiangya Osteoarthritis (XO) Study. Int J Epidemiol. 2024;53(6):dyae156）發現血液甘氨熊去氧膽酸（glycoursodeoxycholic acid, GUDCA）水平與OA及其嚴重程度呈顯著負相關，該發現在另一項自主建立的獨立人群隊列（湘雅步行研究/Xiangya Step Study）中得到驗證。2、動物實驗證實GUDCA可通過選擇性抑制腸道法尼醇X受體（farnesoid X receptor, FXR）延緩小鼠OA病情進展；敲除小鼠腸道干細胞Fxr可促進其增殖，從而增加其分化成的L細胞數量，進而促進胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide 1, GLP-1）的產生，最終升高血清GLP-1水平。3、進一步發現OA患者血液GLP-1水平降低，且血液與滑液GLP-1水平正相關；關節腔注射GLP-1受體抑制劑可阻斷GUDCA對OA小鼠的治療作用，關節腔注射GLP-1受體激動劑可延緩OA小鼠病情進展；真實世界研究進一步驗證了使用GLP-1受體激動劑與OA患者病情進展風險下降顯著相關。4、為探索GUDCA發生變化的原因，宏基因組測序發現自然人群隊列中OA患者腸道鮑氏梭菌（Clostridium bolteae, C. bolteae）相對豐度降低，多組學研究顯示C. bolteae相對豐度與血液GUDCA水平正相關；補充C. bolteae升高GUDCA前體-熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid, UDCA）和GLP-1水平并延緩OA小鼠病情進展。5、為進一步探索臨床轉化前景，發現安全性良好的已上市藥物UDCA可抑制腸道FXR活性、增加L細胞數量、促進GLP-1分泌、延緩小鼠OA病情進展；真實世界研究驗證了口服UDCA與OA患者病情進展風險下降顯著相關，有望老藥新用治療OA。

雷光華教授帶領團隊，從人群出發，再到細胞、類器官和動物，最后回到人群，十年磨一劍，系統揭示了“C. bolteae–GUDCA–腸道FXR–GLP-1–關節軟骨軸”在OA中發揮重要作用，闡明了抑制腸道FXR通過影響干細胞命運促進GLP-1分泌的新機制，而安全性良好的已上市藥物UDCA有望通過抑制腸道FXR治療OA（圖1）。

圖1 “腸道細菌–膽汁酸–腸道FXR–GLP-1–關節軟骨軸”為OA提供了潛在治療靶點

團隊誠邀基因工程（基因工程菌等）、藥學（藥劑學、藥理學、藥物分析、藥物化學、藥物制劑等）、人工智能（機器學習、深度學習、計算機視覺等）、生物信息（基因組、單細胞轉錄組、微生物組等）、轉化醫學（藥物轉化、器械轉化等）、基礎研究（基礎醫學、生命科學、藥理學等）、臨床研究（流行病學、衛生統計學、生物統計等）、生物材料（材料科學與工程、材料化學、化學化工等）領域研究員/副研究員/博士后/技術員加盟。

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