人工智能已在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域帶來了巨大變革，越來越多的生物制藥公司開始采用AI技術(shù)以加速并優(yōu)化研發(fā)流程。

AI已經(jīng)用于老藥新用——尋找針對某一疾病開發(fā)的藥物是否有用于其他疾病的可能性。通過快速分析海量生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，AI能夠迅速挖掘出藥物和疾病的隱秘關(guān)聯(lián)，并預(yù)測哪些現(xiàn)有藥物在新的治療方向上可能取得成功。在這一過程中，機器學(xué)習(xí)可用于預(yù)測藥物與新靶點的結(jié)合強度，而深度學(xué)習(xí)則能設(shè)計出針對特定疾病優(yōu)化的新型分子結(jié)構(gòu)。

而對于失敗的分子，AI有望使其重回臨床試驗。數(shù)據(jù)顯示，約有90%的藥物在臨床試驗中失敗。失敗的原因通常是未能達到預(yù)設(shè)療效目標(biāo)，或在安全性方面出現(xiàn)問題，從而被研發(fā)公司擱置。

挽救失敗分子的風(fēng)險和成本十分高昂，在沒有AI技術(shù)的年代，新藥失敗后通常會被直接丟棄。如Ignota Labs聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席科學(xué)官（CSO）Jordan Lane所說：“比如解決毒性問題，意味著需要在實驗室中測試大量復(fù)雜機制和終點指標(biāo)，而這些往往需要巨大的時間和資金投入。”

但如今，一些公司看到了轉(zhuǎn)機：借助AI的力量，有望“挽救”那些依然具有潛力、但曾因安全性或療效問題而失敗的藥物。本文將以Ignota Labs和BioXcel Therapeutics公司為例，探討AI如何重新挖掘因安全性或療效問題而中止的新藥的潛力。

解決毒性問題，AI讓新藥重回臨床

Ignota Labs是一家特別的新藥公司——他們挑選曾經(jīng)失敗的藥物，找出并解決其毒性問題，然后重新推進臨床試驗，讓藥物重新走向市場，服務(wù)真正需要的患者。

藥物安全性問題是導(dǎo)致臨床試驗失敗的主要原因之一。Ignota Labs成立之初，試圖向其他公司推銷AI解決新藥毒性問題的服務(wù)，但發(fā)現(xiàn)很難說服Biotech公司花錢聽他們說自家的藥物可能存在毒性。

現(xiàn)在，Ignota轉(zhuǎn)向主動出擊，自行收購這類“困境資產(chǎn)”，將其納入自家研發(fā)管線，并借助AI技術(shù)解決毒性問題，并開發(fā)使其能夠在第二次臨床試驗中成功的解決方案。

Jordan Lane解釋說：“藥物失敗往往發(fā)生在人體試驗中，我們需要找到毒性的發(fā)生機制，在更基礎(chǔ)的實驗室測試中重現(xiàn)這種機制，并在新化合物在重新進入臨床試驗前驗證其安全性。同時通過AI預(yù)測，確保在解決一個問題同時不引發(fā)新的問題。”

Ignota開發(fā)的AI技術(shù)平臺名為 SAFEPATH，利用深度學(xué)習(xí)、化學(xué)信息學(xué)與生物信息學(xué)的結(jié)合分析藥物安全性問題，提供可操作的解決方案。Lane指出，早期的AI公司往往只專注于化學(xué)或生物一方面，而他們認(rèn)為“兩種技術(shù)的交叉將揭示藥物失敗的真實原因”。

詳細(xì)的技術(shù)原理是，“基于在不同藥物濃度和不同物種的研究，構(gòu)建了涵蓋超過15000個蛋白質(zhì)組機器學(xué)習(xí)模型的化學(xué)信息學(xué)平臺，用于預(yù)測藥物與蛋白質(zhì)的結(jié)合情況——靶標(biāo)結(jié)合和脫靶效應(yīng)。”然后將這些信息輸入生物信息平臺，分析相關(guān)通路，通過因果知識圖譜連接各類組學(xué)數(shù)據(jù)庫。

“當(dāng)我們鎖定一個具體的生物問題時，目標(biāo)是把藥物結(jié)構(gòu)和終點聯(lián)系起來。通過化學(xué)信息、生物信息與濕實驗驗證的結(jié)合，建立一個足夠有說服力的假設(shè)，從而推動藥物重返臨床。”

Ignota最近完成了690萬美元的種子輪融資，用于擴展藥物管線，并推進其第一個藥物（PDE9A抑制劑）進入早期臨床試驗。Lane透露，該公司對多款“極具潛力”的藥物的盡職調(diào)查已接近尾聲，如果這些藥物的安全性問題能夠得到解決，或?qū)碜兏铩６鳬gnota也仍在積極收購資產(chǎn)。

二次創(chuàng)新，升級被擱置的新藥

另一家通過AI重新開發(fā)失敗藥物的公司是 BioXcel Therapeutics，與Ignota不完全相同，BioXcel更專注于那些已在早期試驗中被證實安全，但因各類原因被擱置的化合物。

BioXcel主要關(guān)注神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域。由于人類大腦神經(jīng)系統(tǒng)極其復(fù)雜，CNS藥物開發(fā)成功率較低、周期更長，靶點難以確定，研究成果也很難轉(zhuǎn)化為有效治療方案。

BioXcel公司依托AI平臺NovareAI對已有的CNS新藥或分子進行重新研究和設(shè)計，探索二次創(chuàng)新分子在其他CNS適應(yīng)癥上的潛力。這些分子本身已有一定的研發(fā)基礎(chǔ)，相比從頭開發(fā)新藥，其開發(fā)速度更快、成本更低，成功率更高。

BioXcel的AI藥物發(fā)現(xiàn)副總裁Friso Postma表示，他更愿意稱其平臺為“增強智能”（Augmented Intelligence）而非“人工智能”，因為平臺并非黑箱操作，而是由多個AI工具組成，并在高度人工監(jiān)管下運行。

NovareAI 24小時不間斷運行，持續(xù)篩選已在臨床II期或III期失敗但仍具有改造潛力的藥物，尤其針對CNS適應(yīng)癥。它會整合所有公開文獻信息，識別藥物、神經(jīng)通路、行為表現(xiàn)及疾病指征之間的聯(lián)系。這一過程依賴“知識圖譜”，將結(jié)構(gòu)化與非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)融合，并通過自然語言處理、大語言模型等技術(shù)理解文本內(nèi)容。

目前，BioXcel正在研發(fā)兩款新藥：BXCL502（用于緩解阿爾茨海默病相關(guān)激越癥狀）和 BXCL503（用于緩解阿爾茨海默病相關(guān)淡漠癥狀）。他們還已將鎮(zhèn)痛藥Dexmedetomidine改良為舌下膜劑型，并獲批用于治療精神分裂癥或雙相情感障礙相關(guān)的激越癥狀。該藥因其阻斷交感神經(jīng)“戰(zhàn)斗-逃跑”反應(yīng)的作用（稱為交感抑制作用），還被視為治療焦慮、恐慌和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）的潛在藥物。

Postma指出：“IGALMI舌下膜劑從首次人體試驗到獲批僅用了不到四年——這和傳統(tǒng)新藥開發(fā)路徑形成了鮮明對比，后者通常需要10–12年、花費超過12億美元。AI為其帶來巨大的效率提升和資源節(jié)約。”

結(jié)語

當(dāng)一款新藥在臨床階段宣告失敗，受影響最大的還是等待治療的患者。“臨床階段的失敗，讓患者錯失了本可能帶來希望的治療方案”，Lane感慨道，“如果能讓這些藥物重返臨床，也就重新點燃了本已熄滅的希望。”

此外，從頭開發(fā)一款新藥通常需要10-15年，成本平均大約需要11億美元。一旦失敗，不僅時間和金錢打了水漂，過去投入的所有的科研資源也隨之化為烏有。而AI在藥物改造方面的應(yīng)用，則可能為制藥企業(yè)彌補部分損失，以前所未有的速度為患者帶來更好的治療選擇。

參考資料：

[1]How biotechs are using AI to rescue failed drugs；Labiotech

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