引言

幾十年前，癌癥一直被認(rèn)為是一種細(xì)胞自主性疾病，遺傳和表觀遺傳不穩(wěn)定性導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生癌前病變，然后發(fā)生明顯的癌變。直到最近隨著免疫學(xué)的發(fā)展，我們知道癌癥是在人體免疫監(jiān)測(cè)失敗的情況下發(fā)生的，有效的抗癌免疫療法依賴于抗癌免疫反應(yīng)的激活。此外，新出現(xiàn)的證據(jù)表明免疫和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)之間存在雙向調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。盡管還沒(méi)有直接證據(jù)支持應(yīng)激壓力會(huì)影響癌癥的發(fā)病率，但流行病學(xué)分析和小鼠模型顯示，應(yīng)激壓力確實(shí)會(huì)影響腫瘤的演變、傳播和治療結(jié)果。客觀壓力源（例如配偶死亡、離婚或疾病等不良生活事件）和主觀壓力（如抑郁或焦慮）可以引發(fā)神經(jīng)和內(nèi)分泌改變，從而影響腫瘤微環(huán)境中的惡性（干）細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞，以及腫瘤環(huán)境中的系統(tǒng)性因素。

許多研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了可以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的應(yīng)激壓力誘導(dǎo)的神經(jīng)內(nèi)分泌變化。應(yīng)激誘發(fā)的神經(jīng)內(nèi)分泌因子（包括類固醇激素、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽），即應(yīng)激相關(guān)免疫調(diào)節(jié)分子（SAIMs），可以通過(guò)與免疫細(xì)胞上的相應(yīng)受體結(jié)合來(lái)重塑局部和全身免疫反應(yīng)。此外，應(yīng)激壓力會(huì)導(dǎo)致全身或局部代謝重編程，并改變胃腸道微生物群的組成，從而間接調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫。這些新出現(xiàn)的證據(jù)和機(jī)制見(jiàn)解，有助于我們發(fā)現(xiàn)治療癌癥的新免疫治療靶點(diǎn)和方法。

一、應(yīng)激壓力與癌癥之間的聯(lián)系

了解應(yīng)激壓力與癌癥之間的聯(lián)系非常重要，因?yàn)榻箲]和抑郁在癌癥患者中非常普遍。癌癥的診斷和治療中，可能有高達(dá)約20%的病例出現(xiàn)符合創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙臨床標(biāo)準(zhǔn)的癥狀，并可能導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌回路的長(zhǎng)期改變。手術(shù)相關(guān)的應(yīng)激壓力已被證明會(huì)導(dǎo)致癌癥患者圍手術(shù)期兒茶酚胺和前列腺素的過(guò)量釋放，從而促進(jìn)轉(zhuǎn)移進(jìn)展。

應(yīng)激壓力對(duì)癌癥結(jié)果的不利影響已在小鼠模型中得到復(fù)制。反復(fù)約束、支配或不可預(yù)測(cè)的慢性輕度壓力已被證明會(huì)導(dǎo)致小鼠行為、心理和生理變化，從而促進(jìn)小鼠的腫瘤發(fā)展、轉(zhuǎn)移擴(kuò)散和治療失敗。大量文獻(xiàn)表明，在小鼠模型中，應(yīng)激誘導(dǎo)的糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺可以直接調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡，并增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的增殖、治療耐藥性、干性特征和擴(kuò)散。此外，這些因子可以通過(guò)促進(jìn)血管生成、淋巴生成、軸突生成和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）形成來(lái)重塑腫瘤基質(zhì)。

二、應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)內(nèi)分泌因子
神經(jīng)內(nèi)分泌因子的合成和分泌對(duì)應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫相互作用至關(guān)重要。交感-腎上腺-髓質(zhì)（ SAM ）和下丘腦-垂體-腎上腺（ HPA ）軸構(gòu)成了應(yīng)激神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)的兩個(gè)主要分支。它們分別產(chǎn)生典型的“應(yīng)激激素”，兒茶酚胺和糖皮質(zhì)激素。在應(yīng)激反應(yīng)中，SAM和HPA軸被迅速激活，產(chǎn)生兒茶酚胺和糖皮質(zhì)激素。這些應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)內(nèi)分泌因子可以直接調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特征，如增殖、細(xì)胞死亡、轉(zhuǎn)移、治療耐藥性、干性和代謝變化。

糖皮質(zhì)激素可以激活癌細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄因子TEAD4，通過(guò)上調(diào)與增殖（如BIRC5和ANKRD1）、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和癌癥干細(xì)胞相關(guān)的基因，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移；糖皮質(zhì)激素增加可通過(guò)上調(diào)受體酪氨酸激酶樣孤兒受體1（ROR1）及其配體WNT5A的表達(dá)，激活糖皮質(zhì)激素受體（GR），并增加癌細(xì)胞在遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移定殖；糖皮質(zhì)激素也有利于通過(guò)提高癌細(xì)胞上促存活蛋白和抗凋亡蛋白（如SGK1和DUSP1）的表達(dá)來(lái)逃避細(xì)胞死亡；此外，糖皮質(zhì)激素可以通過(guò)激活TEAD4和YAP來(lái)促進(jìn)癌細(xì)胞干性和化療耐藥性。

同樣，去甲腎上腺素和腎上腺素等兒茶酚胺與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、擴(kuò)散和治療耐藥性也密切相關(guān)。例如，慢性兒茶酚胺刺激通過(guò)β-抑制蛋白1（ARRB1）/AKT介導(dǎo)的MDM2激活觸發(fā)TP53降解，從而導(dǎo)致胸腺和睪丸中的過(guò)度DNA損傷和基因組不穩(wěn)定；去甲腎上腺素可誘導(dǎo)電壓依賴性鈣通道（VDCC）的蛋白激酶A（PKA）依賴性磷酸化，從而促進(jìn)胰島素樣生長(zhǎng)因子2（IGF2）的分泌和小鼠肺上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)化；應(yīng)激誘導(dǎo)的腎上腺素還通過(guò)USP28/MYC/SLUG信號(hào)通路提高乳酸脫氫酶A（LDHA）水平并增強(qiáng)人類乳腺癌細(xì)胞的干樣特征。此外，去甲腎上腺素還通過(guò)滅活凋亡啟動(dòng)子BAD，使人類前列腺和乳腺癌細(xì)胞具有抗凋亡作用。糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)和兒茶酚胺誘導(dǎo)的代謝重編程也有利于腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，這依賴于與糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）相關(guān)的基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。

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三、SAIMs的直接免疫調(diào)節(jié)作用

糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺這些典型的SAIM在應(yīng)激中表現(xiàn)出免疫抑制或免疫刺激功能，這取決于它們的靶細(xì)胞、應(yīng)激的持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度、免疫反應(yīng)的類型以及相對(duì)于免疫反應(yīng)過(guò)程的應(yīng)激時(shí)間。例如，在病毒感染的情況下，反復(fù)抑制誘導(dǎo)的糖皮質(zhì)激素激增顯示出降低CD8+樹(shù)突狀細(xì)胞的水平并下調(diào)其交叉呈遞能力，從而削弱小鼠中抗原特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（ CTL ）的啟動(dòng)。在飲食限制的中度應(yīng)激小鼠模型中，糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的記憶性CD8+T細(xì)胞上趨化因子受體CXCR4的上調(diào)促進(jìn)了它們的骨髓歸巢。這種應(yīng)激誘導(dǎo)可以增強(qiáng)對(duì)繼發(fā)細(xì)菌感染的免疫反應(yīng)。

急性應(yīng)激和慢性應(yīng)激都會(huì)影響多巴胺能系統(tǒng)的正常生理（如多巴胺代謝、傳遞、周轉(zhuǎn)和神經(jīng)支配）功能并觸發(fā)多巴胺釋放。通過(guò)代謝型G蛋白偶聯(lián)多巴胺受體的不同亞型，應(yīng)激可以刺激初始CD8+T細(xì)胞的歸巢，抑制自然殺傷細(xì)胞擴(kuò)增和IFN-γ的產(chǎn)生，并減輕NLRP3炎癥的激活。在急性應(yīng)激時(shí)，去甲腎上腺素可以通過(guò)α2-AR介導(dǎo)的PI3K和ERK1/2信號(hào)傳導(dǎo)快速促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞的抗原捕獲。此外，通過(guò)兒茶酚胺的β2-腎上腺素刺激也可以通過(guò)上調(diào)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA4）的表達(dá)來(lái)增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抑制功能。在對(duì)恐高應(yīng)激的反應(yīng)中，來(lái)自脾交感神經(jīng)的去甲腎上腺素能信號(hào)刺激表達(dá)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（ChAT）的T細(xì)胞，隨后通過(guò)α9-煙堿受體激活A(yù)Ch反應(yīng)的B細(xì)胞，并增強(qiáng)其對(duì)免疫反應(yīng)的抗體產(chǎn)生。總之，神經(jīng)內(nèi)分泌因子的免疫調(diào)節(jié)作用可以通過(guò)其在不同類型免疫細(xì)胞上的相應(yīng)受體的分布和密度來(lái)確定。

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四、SAIMs重塑腫瘤免疫環(huán)境

腫瘤微環(huán)境（TME）中各種淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的密度、組成和功能狀態(tài)，即“免疫環(huán)境”，對(duì)癌癥的演變和對(duì)癌癥免疫治療的反應(yīng)具有決定性影響。新的證據(jù)表明，應(yīng)激壓力可以調(diào)節(jié)局部和全身腫瘤免疫監(jiān)測(cè)，SAIM在癌癥患者應(yīng)激誘導(dǎo)的免疫變化中起著核心作用。

應(yīng)激壓力可以調(diào)節(jié)腫瘤的各種基質(zhì)成分。在卵巢癌、乳腺癌和結(jié)腸癌的臨床前模型中，癌癥細(xì)胞分泌去甲腎上腺素刺激的抑制素-βA（INHBA）可激活癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞，導(dǎo)致膠原蛋白沉積和細(xì)胞外基質(zhì)形成增加。在卵巢癌和鼻咽癌小鼠模型中，應(yīng)激誘導(dǎo)的β2-腎上腺素能受體（β2-AR）信號(hào)激活可增加腫瘤細(xì)胞上血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGFA）和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的表達(dá)，從而促進(jìn)血管生成和腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。血管內(nèi)皮細(xì)胞上的兒茶酚胺受體β2-AR也可以通過(guò)與VEGFR2直接形成復(fù)合物來(lái)促進(jìn)血管生成。此外，去甲腎上腺素可以通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）和腫瘤細(xì)胞分泌前列腺素E2（PGE2）和VEGFC來(lái)刺激局部淋巴管生成并增強(qiáng)轉(zhuǎn)移進(jìn)展。值得注意的是，持續(xù)的腎上腺素能信號(hào)可以刺激小鼠卵巢和結(jié)腸癌細(xì)胞產(chǎn)生腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF），這促進(jìn)了TME中的軸突生成，從而促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的神經(jīng)支配、腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

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五、SAIM誘導(dǎo)代謝重編程應(yīng)激壓力可以改變大腦、外周器官（ 如肝臟和脂肪組織 ）以及循環(huán)和組織內(nèi)免疫細(xì)胞的代謝模式。越來(lái)越多的證據(jù)證實(shí)SAIMs與免疫細(xì)胞的代謝變化密切相關(guān)，從而進(jìn)一步影響其對(duì)腫瘤的反應(yīng)。

應(yīng)激誘導(dǎo)的糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺可以有效地將葡萄糖和脂質(zhì)動(dòng)員到循環(huán)中，從而支持身體對(duì)能量和生物材料的需求。 在癌癥小鼠模型中，發(fā)現(xiàn) β2-AR 應(yīng)激途徑通過(guò)引起一系列代謝變化來(lái)決定 MDSCs 和 TAM 的免疫抑制功能。 此外，由于代謝可以影響 T 細(xì)胞的命運(yùn)和效應(yīng)器功能，應(yīng)激誘導(dǎo)的代謝變化，如線粒體功能障礙和能量供應(yīng)不足，可能導(dǎo)致免疫抑制和腫瘤逃逸。 在在黑色素瘤小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)慢性應(yīng)激通過(guò) β2-AR 信號(hào)抑制 T 細(xì)胞糖酵解和 OXPHOS ，從而導(dǎo)致 TME 中的 T 細(xì)胞耗竭。 這些研究表明， SAIM 誘導(dǎo)的代謝變化，無(wú)論是在系統(tǒng)水平上還是在細(xì)胞水平上，都會(huì)對(duì)癌癥的免疫反應(yīng)產(chǎn)生負(fù)面影響。

代謝重編程還可以通過(guò)產(chǎn)生促進(jìn)蛋白質(zhì) PTM 的生物活性代謝產(chǎn)物來(lái)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。 幾項(xiàng)研究表明，應(yīng)激誘導(dǎo)的兒茶酚胺可以增強(qiáng)糖酵解和乳酸的產(chǎn)生。 在結(jié)直腸癌和黑色素瘤小鼠模型中， TAM 中外源性或內(nèi)源性乳酸的積累，有助于其表觀遺傳學(xué)轉(zhuǎn)變?yōu)?M2 極化狀態(tài)。 此外， O- 糖基化可促進(jìn) T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞的發(fā)育、分化和活化，支持中性粒細(xì)胞的活化，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，并阻礙 NK 細(xì)胞的細(xì)胞毒性。 值得注意的是，應(yīng)激誘導(dǎo)的皮質(zhì)醇和兒茶酚胺的釋放通常會(huì)導(dǎo)致高血糖和免疫失調(diào)，而高血糖增加了 TAM 中的 O- 糖基化，這有利于其 M2- 樣極化，并支持小鼠和人類結(jié)直腸癌的免疫逃避。

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六、應(yīng)激引起的微生物改變腸道中的 微生物群落已被公認(rèn)為腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間雙向相互作用的 關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。 通過(guò)產(chǎn)生各種代謝和神經(jīng)化學(xué)因子并調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，它們可以在腸道事件與大腦中的情緒和認(rèn)知反應(yīng)之間建立聯(lián)系。

應(yīng)激誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子和神經(jīng)內(nèi)分泌因子（ 如兒茶酚胺、組胺、5-HT和CRH ）會(huì)破壞腸-腦軸，導(dǎo)致腸道滲漏，并最終導(dǎo)致微生物失衡。平衡的微生物群對(duì)免疫穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，而應(yīng)激誘導(dǎo)的微生態(tài)失調(diào)通常會(huì)導(dǎo)致免疫失調(diào)。在炎癥性腸病的小鼠模型中，慢性應(yīng)激可誘導(dǎo)胃腸道微生態(tài)失調(diào)，并增加結(jié)腸固有層的局部炎癥，從而促進(jìn)結(jié)腸炎的發(fā)展。

胃腸道菌群衍生的代謝產(chǎn)物也表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)特性。來(lái)自微生物群的吲哚代謝產(chǎn)物、色氨酸衍生物、膽汁酸和短鏈脂肪酸（ SCFAs ）可以分別通過(guò)PXR、AhR、FXR、TGR5、GPR41和GPR43等受體來(lái)調(diào)節(jié)局部或全身免疫反應(yīng)。在癌癥的情況下，免疫細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞上這些受體的激活通常會(huì)導(dǎo)致免疫抑制。例如，TAMs中的TGR5信號(hào)傳導(dǎo)可以促進(jìn)其M2極化；FXR高表達(dá)導(dǎo)致CTL失活和耗竭；AhR信號(hào)傳導(dǎo)可上調(diào)免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)。總之，應(yīng)激誘導(dǎo)的腸道微生物群代謝變化可能會(huì)對(duì)腫瘤免疫產(chǎn)生影響，這些影響值得進(jìn)一步研究。

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結(jié)語(yǔ)越來(lái)越多的研究表明，心理社會(huì)壓力可能會(huì)影響癌癥免疫監(jiān)測(cè)。支撐這些相互作用的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)由中樞或外周SAIM、代謝變化和生物活性代謝產(chǎn)物、微生態(tài)失調(diào)以及產(chǎn)生或響應(yīng)這些因素的不同細(xì)胞類型組成。雖然已經(jīng)有了一些研究成果，但許多影響轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征、代謝組學(xué)模式和PTMs的下游信號(hào)通路尚待闡明。對(duì)于應(yīng)激-腫瘤-免疫反應(yīng)這個(gè)系統(tǒng)的研究才剛剛開(kāi)始。進(jìn)一步的研究將幫助我們揭開(kāi)它的面紗，能夠?yàn)槲覀冎委煱┌Y并最終戰(zhàn)勝癌癥提供線索和治療方法。

參考資料：

1.The cancer-immune dialogue in the context of stress. Nat Rev Immunol.2023 Oct 13

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