當(dāng)?shù)貢r(shí)間3月29日至31日，第74屆美國心臟病學(xué)會(huì)科學(xué)年會(huì)（ACC.25）在美國芝加哥盛大召開。在本屆年會(huì)上，ZENITH 3期試驗(yàn)（在肺動(dòng)脈高壓[PAH]高危患者中評(píng)估Sotatercept的有效性和安全性）結(jié)果發(fā)布。研究結(jié)果顯示，在接受最大耐受劑量背景治療的高危PAH成人患者中，與安慰劑相比，使用Sotatercept治療可降低全因死亡、肺移植或因PAH惡化住院（≥24小時(shí)）復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。該研究結(jié)果同步發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。

研究簡(jiǎn)介

既往研究證實(shí)，Sotatercept可改善世界衛(wèi)生組織功能分級(jí)（WHO FC）為II級(jí)或III級(jí)肺動(dòng)脈高壓（PAH）患者的運(yùn)動(dòng)能力，并延緩臨床惡化時(shí)間。然而，在死亡風(fēng)險(xiǎn)較高的晚期PAH患者中，加用Sotatercept的效果尚不明確。

ZENITH試驗(yàn)是一項(xiàng)關(guān)鍵的3期、多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，評(píng)估Sotatercept與安慰劑在最大耐受背景PAH治療下在高死亡風(fēng)險(xiǎn)的WHO FC III或IV級(jí)PAH成人患者中的療效。

在這項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中，隨機(jī)分配患有PAH（WHO FC III級(jí)或IV級(jí)）且1年死亡風(fēng)險(xiǎn)較高（REVEAL Lite 2風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分≥9）的患者（這些患者正在接受最大耐受劑量的PAH背景治療），分別加用Sotatercept（起始劑量為0.3 mg/kg，逐步遞增至目標(biāo)劑量0.7 mg/kg）或安慰劑治療，每3周一次。

主要終點(diǎn)為全因死亡、肺移植或因PAH惡化住院（≥24小時(shí)）的復(fù)合終點(diǎn)，采用首次事件發(fā)生時(shí)間分析進(jìn)行評(píng)估。次要終點(diǎn)包括總生存期、無移植生存期及其他多項(xiàng)指標(biāo)。

圖1 研究設(shè)計(jì)流程

圖2 患者管理及隨訪

研究結(jié)果

該試驗(yàn)納入了172名患者，（Sotatercept組和安慰劑組各86例），平均年齡54.4±14.3歲，87%為白人，77%為女性。124名患者（72.1%）接受三聯(lián)療法，48名患者（27.9%）接受雙聯(lián)療法；102名患者（59.3%）接受前列環(huán)素輸注治療。此外，Sotatercept組25.6%和安慰劑組30.2%的患者患有結(jié)締組織病相關(guān)PAH。兩組的人口學(xué)和基線特征相似。

在Sotatercept組中，15例患者（17.4%）發(fā)生主要終點(diǎn)事件，而在安慰劑組中為47例患者（54.7%）（HR 0.24；95%CI 0.13-0.43；P＜0.001）。其中，Sotatercept組有7例患者發(fā)生全因死亡（8.1%），安慰劑組有13例（15.1%）；Sotatercept組有1例患者接受肺移植（1.2%），安慰劑組有6例（7.0%）；Sotatercept組有8例患者因PAH住院（9.0%），安慰劑組有43例（50.0%）。個(gè)別患者可能經(jīng)歷一個(gè)或多個(gè)主要終點(diǎn)事件。

圖3 主要終點(diǎn)

圖4 發(fā)生主要終點(diǎn)事件的患者數(shù)量

Sotatercept的安全性特征與既往研究基本一致。在ZENITH試驗(yàn)中，沒有患者因不良事件中止Sotatercept治療。治療相關(guān)的不良事件（TEAEs）在Sotatercept組中發(fā)生率為65.1%，安慰劑組為32.6%；嚴(yán)重TEAEs分別為3.5%和2.3%。出血事件在Sotatercept組中發(fā)生率為62.8%，安慰劑組為34.9%（主要為非嚴(yán)重的鼻出血和牙齦出血）。大出血事件的風(fēng)險(xiǎn)差異為1.1%（5.8% vs 4.7%），兩組相似。Sotatercept組有5例（5.8%）患者因不良事件死亡，安慰劑組有12例（14.0%）。Sotatercept組比安慰劑組更常見的不良事件包括皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張（25.6% vs 3.5%）、血紅蛋白升高（12.8% vs 1.2%）和血小板減少（14.0% vs 8.1%）。

圖5 安全性

研究結(jié)論

在接受最大耐受劑量背景治療的高風(fēng)險(xiǎn)PAH成人患者中，與安慰劑相比，使用Sotatercept治療可降低全因死亡、肺移植或因PAH惡化住院（≥24小時(shí)）復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

研究簡(jiǎn)介

該研究的主要研究者、巴黎薩克雷大學(xué)比塞特醫(yī)院Marc Humbert博士表示：“ZENITH研究是首個(gè)以全因死亡、肺移植和因肺動(dòng)脈高壓住院等主要結(jié)局指標(biāo)作為主要終點(diǎn)的PAH臨床試驗(yàn)。Sotatercept對(duì)這些復(fù)合終點(diǎn)事件產(chǎn)生了顯著且具有臨床意義的影響，結(jié)合臨床開發(fā)項(xiàng)目中不斷積累的證據(jù)，這些數(shù)據(jù)支持Sotatercept在改變廣泛PAH患者治療實(shí)踐中的潛力。ZENITH研究結(jié)果表明，與安慰劑相比，接受Sotatercept治療的患者在全因死亡、肺移植和因PAH相關(guān)住院的復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)上降低了76%，且在治療早期就觀察到改善，并在整個(gè)研究期間持續(xù)獲益。”

企業(yè)研究實(shí)驗(yàn)室全球臨床開發(fā)高級(jí)副總裁兼首席醫(yī)療官Eliav Barr博士表示。“這些結(jié)果使ZENITH研究成為首個(gè)因療效顯著而提前終止的PAH臨床試驗(yàn)，標(biāo)志著臨床研究的重要里程碑，為PAH患者群體帶來了希望。”在這項(xiàng)因主要終點(diǎn)療效顯著而提前終止的試驗(yàn)中，關(guān)鍵次要終點(diǎn)——總生存期未達(dá)到中期分析所需的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性閾值（P<0.0021）（HR 0.42 [95% CI 0.17-1.07]；P=0.0313）。隨后的次要終點(diǎn)在Sotatercept組中顯示出數(shù)值上的改善，但由于預(yù)先設(shè)定的分層測(cè)試策略，未進(jìn)行正式測(cè)試。

ZENITH研究是Sotatercept在成人PAH患者中顯示療效的第二項(xiàng)3期臨床研究。第一項(xiàng)是此前在ACC.23上報(bào)告的3期STELLAR試驗(yàn)。基于STELLAR試驗(yàn)的結(jié)果，Sotatercept目前已在40多個(gè)國家獲批。2025年1月，評(píng)估Sotatercept在新診斷的PAH FC II或III級(jí)且疾病進(jìn)展中高風(fēng)險(xiǎn)患者中作為背景PAH治療補(bǔ)充的III期HYPERION研究提前終止，并直接進(jìn)入最終分析。提前終止HYPERION研究并讓患者通過SOTERIA開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究接受Sotatercept的決定，是基于ZENITH試驗(yàn)中期分析的積極結(jié)果以及對(duì)Sotatercept臨床項(xiàng)目迄今為止數(shù)據(jù)的整體審查。HYPERION研究結(jié)果將于今年晚些時(shí)候公布，并在未來的醫(yī)學(xué)會(huì)議上報(bào)告。

信源：

1.ACC官網(wǎng)

2.Humbert M, McLaughlin VV, Badesch DB, Ghofrani HA, Gibbs JSR, Gomberg-Maitland M, Preston IR, Souza R, Waxman AB, Moles VM, Savale L, Vizza CD, Rosenkranz S, Shi Y, Miller B, Mackenzie HS, Kim SS, Loureiro MJ, Patel MJ, Koglin J, Cornell AG, Hoeper MM; ZENITH Trial Investigators. Sotatercept in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension at High Risk for Death. N Engl J Med. 2025 Mar 31. doi: 10.1056/NEJMoa2415160. Epub ahead of print. PMID: 40167274.

醫(yī)脈通是專業(yè)的在線醫(yī)生平臺(tái)，“感知世界醫(yī)學(xué)脈搏，助力中國臨床決策”是平臺(tái)的使命。醫(yī)脈通旗下?lián)碛小概R床指南」「用藥參考」「醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)王」「醫(yī)知源」「e研通」「e脈播」等系列產(chǎn)品，全面滿足醫(yī)學(xué)工作者臨床決策、獲取新知及提升科研效率等方面的需求。