【寫在前面】：本期推薦的是由南京中醫藥大學中醫學院等研究團隊合作近期發表于Phytomedicine(IF6.7）的一篇文章，揭示黃芪-莪術通過HIF-1α使腫瘤血管正常化對結腸癌抗腫瘤轉移的作用。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Astragali Radix-Curcumae Rhizoma normalizes tumor blood vessels by HIF-1α to anti-tumor metastasis in colon cancer

背景

異常的腫瘤血管會顯著促進腫瘤的惡性進展，促使研究人員專注于使這些血管正常化的藥物用于臨床治療。益氣藥黃芪和活血藥莪術的藥對組合（AC）顯示出顯著的抗腫瘤轉移作用。然而，AC的抗腫瘤轉移作用與其在調節腫瘤血管重塑中的潛在作用之間的關聯值得進一步探索。

目的

本研究旨在闡明AC誘導癌癥腫瘤血管正常化的機制。

方法

通過UPLC-MS/MS鑒定AC的潛在活性成分。使用CT26 Lucifer細胞系在BALB/c小鼠中建立CC原位移植模型，并使用IVIS成像、蘇木精和伊紅（H&E）染色和免疫組織化學評估AC的效果。采用網絡藥理學和分子生物學分析來鑒定AC的潛在直接靶點。隨后，利用RT-PCR和蛋白質印跡技術來驗證從網絡藥理學中獲得的發現。此外，ELISA和其他方法用于研究糖酵解相關指標，以及免疫熒光技術，以證明與血管正常化相關的血管滲漏和灌注特征的變化。

結果

我們確定HIF-1α是AC的潛在直接靶點。這種相互作用通過直接結合HIF-1α并調節其核轉位來影響腫瘤細胞和腫瘤相關內皮細胞（TEC）的糖酵解過程，從而確定TEC連接的完整性。從機制上講，AC通過調節HIF-1α的表達和抑制其核轉位直接調節糖酵解中的關鍵酶PFKFB3。這一作用降低了腫瘤糖酵解通量，減少了VE-cad的內化，并影響了下游基質金屬蛋白酶（MMPs）的表達，從而加強了TEC之間的粘附和緊密連接，恢復了血管完整性。

結論

本研究提出了新的發現，即AC可以通過抑制HIF-1α核轉位來調節糖酵解，從而促進腫瘤血管的正常化，有效抑制腫瘤轉移。這些結果表明，AC可能是使腫瘤血管正常化的有效治療劑。

圖文摘要

【前言】

越來越多的證據表明，各種病理狀況，如腫瘤、與腫瘤相關的代謝紊亂和TEC，可導致內皮細胞（EC）功能障礙，進而損害血管穩態。在復雜的腫瘤微環境中，缺氧加劇經常促使腫瘤和TEC主要依賴糖酵解來產生能量，從而促進快速能量產生以維持過度激活狀態。糖酵解增強顯著導致腫瘤血管系統異常，其特征是內皮連接受損。靶向這種異常的糖酵解代謝可以恢復內皮屏障的完整性，并提高內皮連接相關分子的水平，如VE-cad。因此，研究抑制腫瘤和TEC中過度糖酵解的機制對于開發旨在糾正異常腫瘤血管系統的抗腫瘤療法至關重要。

90%的實體瘤中觀察到缺氧。在缺氧條件下，HIF-1α穩定快速積累，與HIF-1β形成二聚體。這種二聚體與缺氧反應元件結合，并作為一種轉錄因子，在惡性腫瘤的進展中起著至關重要的作用。HIF-1α可以減少甚至完全抑制線粒體耗氧量，特別是氧化磷酸化，從而將糖酵解確立為腫瘤細胞中能量產生的主要模式。這種轉變導致丙酮酸和乳酸的積累，這加速了腫瘤細胞侵入周圍組織。此外，HIF-1α調節許多下游糖酵解靶基因的表達，包括磷酸果糖激酶（PFK）、M2丙酮酸激酶（PKM2）和丙酮酸脫氫酶激酶同工酶1（PDK1）。其中，PFKFB3是糖酵解途徑中糖酵解的關鍵激活劑，在各種腫瘤中過表達，包括癌癥（CRC）。PFKFB3可以直接刺激血管內皮細胞中VE-cad表達的增加，增強內吞作用。此外，PFKFB3通過增強糖酵解促進ATP的快速產生，從而為內皮VE-cad的內化提供必要的能量，這隨后導致EC連接的進一步破壞。因此，缺氧期間的糖酵解代謝已成為病理血管生成的關鍵調節因子。抑制腫瘤糖酵解，同時重建成熟、功能和結構化的血管網絡，可以緩解缺氧，有效控制腫瘤侵襲和轉移。

腫瘤中的異常血管對腫瘤進展有顯著影響；因此，研究人員對鑒定能夠促進腫瘤血管正常化的藥物越來越感興趣。這種正常化旨在提高化療和免疫治療的療效，從而干預腫瘤進展。AC是一種將益氣草藥黃芪與活血化瘀草藥莪術相結合的中藥制劑。這種配方最早記錄在中國宋代的《圣濟總錄》中，后來被著名的現代中國醫生張喜春稱為中藥藥對。基于張喜春的見解，中醫大師朱良春進一步強調了藥物配伍的重要性，這使得這種組合在中國腫瘤治療中得到了廣泛的臨床應用。現代藥理學研究表明，該制劑的成分具有廣泛的藥理活性。然而，AC在多大程度上顯著影響腫瘤血管的調節及其潛在機制尚不清楚。用不同劑量的AC（低劑量：1.95 g/kg/天；中劑量：3.9 g/kg/天，高劑量：7.8 g/kg/天）治療的荷瘤小鼠腫瘤重量顯著減輕，中劑量組顯示出最明顯的效果。基于這些發現，我們進一步研究了與證明最佳抗腫瘤效果的劑量相關的抗腫瘤轉移機制。在這項研究中，我們闡明了AC增強血管內皮連接、刺激腫瘤血管正常化和延緩腫瘤進展的藥理學機制。我們的研究結果表明，AC在調節腫瘤血管方面起著至關重要的作用，表明它可能是腫瘤血管正常化的有效治療劑。

【結果部分】

1.AC的總離子流圖。

2.AC抑制結腸癌。

3.AC抑制肝轉移。

4.AC改善腫瘤血管結構和血管功能。

5.AC與HIF-1α結合并抑制其核轉位。

6.AC緩解缺氧微環境。

7.AC通過HIF-1α抑制CC腫瘤生長。

8.AC通過HIF-1α抑制腫瘤肝轉移。

9.AC通過HIF-1α促進腫瘤血管的正常化。

10.作用機制圖。

【結論與討論】

總之，我們的研究首次證明AC可以通過調節HIF-1α的表達和抑制其核轉位來調節糖酵解過程中的關鍵酶PFKFB3。這種效應降低了腫瘤的糖酵解通量，減少了鈣粘蛋白的內化，進而影響了下游基質金屬蛋白酶的表達。這增強了TEC之間的AJ和TJ，恢復了血管的完整性，并抑制了腫瘤轉移。因此，AC有望成為腫瘤血管正常化的潛在治療劑。

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