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大腦中的小膠質細胞是一類重要的免疫細胞，負責清理代謝垃圾、修補微小損傷，保障神經網絡的平穩運行。但小膠質細胞如果被過度激活，會分泌大量炎癥物質，導致的慢性炎癥會對神經系統造成巨大破壞，推動神經元死亡和大腦認知障礙的發生。近年來，越來越多的研究發現，孤獨癥、阿爾茨海默病等神經系統疾病的發病機制都與神經炎癥有關。因此，消除神經炎癥也被認為是治療或預防多種腦疾病的關鍵。

圖片來源：123RF

那么，小膠質細胞作為神經網絡的“維穩系統”為什么會失控？如何避免或消除神經炎癥？針對這些問題，清華大學藥學院丁勝教授團隊近日取得了研究突破。

3月25日，研究團隊在學術期刊Immunity發表研究成果，首次揭示了調節小膠質細胞活化的關鍵開關如何通過一套精密的蛋白質控制系統維持免疫平衡。研究團隊從數千種化合物中篩選出了靶向細胞周期調控蛋白修復神經炎癥失控的藥物小分子。該發現不僅為學界深入理解細胞周期蛋白調控非分裂細胞功能提供了嶄新的實例，更為治療十多種神經疾病提供了全新路徑。

在研究人員看來，如果把大腦比作精密運轉的自動駕駛汽車，那么小膠質細胞就像車上的"智能車載維保系統"，調節小膠質細胞活化的關鍵免疫檢查點MEF2C正是車速控制系統的核心元件之一。

為了破解這一核心元件的控制機制，研究團隊通過基因編輯技術在實驗室培養的人源小膠質細胞中將MEF2C基因敲除，觀察細胞的變化。

他們發現，失去MEF2C后的細胞陷入混亂：負責抑制過度反應的p21蛋白產量銳減，而本該被約束的細胞周期蛋白依賴性激酶CDK2異常活躍，這就好比控速系統的關鍵制動環節失效。更糟糕的是，CDK2的過度活躍直接摧毀了RB蛋白——這個如同汽車"安全鎖"的關鍵分子一旦缺失，就會在小膠質細胞被激活時徹底釋放NF-κB信號通路，繼而引發TNF-α、IL-6等炎癥因子的大規模爆發，高達正常水平的3倍以上，如同自動駕駛汽車在速控系統失靈時進行加速，一定會橫沖直撞，造成嚴重破壞。

研究者進一步培育了MEF2C缺陷的小鼠，這些小鼠也的確表現出類似孤獨癥的很多癥狀，包括嚴重的社交障礙，還會在水迷宮測試中頻頻迷失方向。

基于上述細胞表型，研究團隊建立了以逆轉疾病相關表型為目標的藥物篩選體系，開始尋找能夠精準修復這一系統的解藥。研究團隊構建了獨特的藥物篩選平臺，用熒光標記細胞狀態并結合人工智能分析，對2404種化合物進行了地毯式掃描。

多輪篩選后，一個代號BMS265246的小分子脫穎而出。這個分子就像一把特制的鑰匙，能精準插入CDK2激酶的活性口袋，將其活性關閉。丁勝教授指出，通過該小分子作用回溯，團隊最終解析出MEF2C缺失通過p21-CDK2-RB軸失控，導致NF-κB信號過度激活的核心通路。這一機制的調控不像傳統抗炎藥那樣全面壓制免疫系統，從而不會影響其他正常細胞功能。

在細胞實驗中，BMS265246使炎癥因子水平在12小時內恢復至正常范圍，且未出現細胞毒性。

而MEF2C缺陷的孤獨癥小鼠經過8周的BMS265246治療后，腦部的炎癥因子風暴消退，出現了很多可喜的變化。它們開始主動嗅探同伴，尋找水迷宮平臺的速度顯著提升，表明其社交和記憶功能基本恢復正常。更令人振奮的是，實驗顯示了藥物的安全性，對小鼠沒有造成體重減輕、脫發、血液學毒性等損傷。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

綜合上述實驗結果，研究團隊證明了轉錄因子MEF2C通過抑制CDK2激酶限制小膠質細胞過度活化，而新發現的CDK2抑制劑可以起到消除神經炎癥的作用。研究團隊表示，他們計劃進一步優化BMS265246的藥效，并探索其在其他神經炎癥相關疾病中的應用潛力。

"過去30年，神經疾病藥物研發就像在黑暗中用獵槍打靶，而我們的發現是為這把獵槍提供了紅外瞄準鏡——CDK2是精確到分子坐標的治療靶點，藥物小分子BMS265246則是為此定制的子彈，"丁勝教授總結說，“這一研究不僅深化了我們對小膠質細胞免疫調控機制的理解，也為未來開發神經炎癥相關疾病的精準治療策略提供了科學依據。”

該研究由清華大學藥學院、新基石科學實驗室等機構合作完成，并獲得國家重點研發計劃和北京市自然科學基金等資助。

參考資料：

[1] Xiaodan Hu et al., The transcription factor MEF2C restrains microglial overactivation by inhibiting kinase CDK2. Immunity (2025) Doi: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.02.026

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