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在第18個世界孤獨癥關愛日來臨之際，這組數據值得引起關注[1]。這一顯著變化背后，究竟反映了疾病本身的流行趨勢，還是診斷實踐的演變？

當我們將孤獨癥表型拆解為維度化的“孤獨特質”，并在各類精神疾病或神經發育障礙中都能辨識出類似癥狀時，這是否模糊了個體與典型人群間的界限？

第五版精神疾病診斷與統計手冊（DSM-5）提出了新的診斷框架，雖然提高了包容性，卻也導致了ASD診斷表現形式“過度多樣化”。在追求診斷靈敏度的同時，我們是否過早地弱化了診斷閾值的重要性？

正是這樣的背景下，國際孤獨癥研究學會理事、蒙特利爾大學醫學院精神病學系教授Laurent Mottron與加拿大高等研究院（CIFAR）AI 計劃主席、麥吉爾大學醫學院生物醫學工程系副教授Danilo Bzdok曾提出一套系統性改進方案[1]，試圖在科學認知與臨床實踐之間尋找新的平衡點。

洛朗·莫特龍

Laurent Mottron

蒙特利爾大學精神病學系教授，國際孤獨癥研究學會理事

加拿大健康科學院院士。在孤獨癥譜系障礙的神經科學和認知研究領域享有盛譽，他首次發現孤獨癥患者在視覺和聽覺領域的感知變化，對理解孤獨癥個體的認知機制和神經基礎做出了重要貢獻。此外，他一生推動基于孤獨癥優勢的干預措施，并致力于減少對孤獨癥成人的歧視。

達尼洛·布佐克

Danilo Bzdok

麥吉爾大學生物醫學工程系副教授，加拿大高等研究院（CIFAR）人工智能計劃主席

擁有認知神經科學和機器學習統計兩個博士學位。他的研究聚焦于利用大數據和生物信息學方法，探索人類大腦的組織結構、功能以及其在大腦疾病中的變化，致力于通過系統神經科學和機器學習技術，為精準醫學的發展提供支持。

01 診斷標準演進的認知代價

孤獨癥的異質性已在多個層面獲得廣泛認可，不僅體現在第五版精神疾病診斷與統計手冊（DSM-5）所采用的“譜系”概念，還反映在大腦成像和病因學研究中。

回顧診斷標準的演變歷程，在前一版手冊（DSM-4）中，“廣泛性發育障礙（PDD）”總體類別的出現，就預示了孤獨癥診斷標準的變化傾向。例如，阿斯伯格綜合征被認為是不伴隨語言障礙的孤獨癥，而未另行規定的PDD則涵蓋了各種亞組孤獨癥變體。

后來，考慮到評分者間信度欠佳且診斷結果不穩定，DSM-5對孤獨癥譜系障礙（ASD）重新定義，合并了PDD各亞型。這一調整寄希望于取消可靠性不足的PDD未分類類別，以提升分類診斷的特異性。

?圖1.孤獨癥患病率隨時間的變化.來源：[1]

值得注意的是，DSM診斷標準的演變與ASD報告患病率在過去30年間增加20倍的現象息息相關，目前美國患病率已超過2%[1]。即便引入了標準化診斷工具和系統性觀察評估，這一上升趨勢也未能得到有效控制，反而可能在臨床環境中被進一步強化。

究其原因，一方面可能是現有評估體系對其他兒童精神障礙的鑒別診斷研究不夠詳致，另一方面則是這套標準化流程可能給那些臨床表現與典型癥狀不完全相符的患者帶來了假陽性診斷。

當一個診斷分類試圖囊括發育史、智力水平、并發癥和嚴重程度等如此多方面時，其對干預方案和教育服務的指導價值將受到挑戰。試想一位具有學術水平語言表達能力的成年患者，和一個伴有嚴重自我傷害行為的智力殘疾綜合征型孤獨癥兒童，這兩類處處截然不同的患者，如何能夠共享相似的干預策略？

處處截然不同的患者，如何能夠共享相似的干預策略？

除了臨床應用外，也需要考慮其對研究的開展和詮釋的重要意義。目前，我們對非綜合征的ASD亞型的遺傳學認知有限，且ASD各亞型之間存在多基因異質性，這提示我們需要更新研究目標和策略。

從2000年到2015年，即使考慮樣本量和質量，孤獨癥相關的認知水平、腦電圖和神經解剖學研究中觀察到的效應量仍下降了80%（圖2）。

?圖2.孤獨癥與對照樣本之間組水平標準化均值差異隨時間的變化.來源：[1]

這一趨勢可能歸因于幾個方面：診斷閾值要求的降低導致更多邊緣病例被納入，當前診斷標準難以區分年齡、智力和嚴重程度的極端值，缺乏系統的鑒別診斷，以及未能遵循“經濟原則”（即優先考慮最能解釋當前癥狀組合的診斷）。這種研究設計本身導致的異質性，不僅模糊了孤獨癥的核心特征，還嚴重影響了研究結果的可重復性。

這種研究設計本身導致的異質性，不僅模糊了孤獨癥的核心特征，還嚴重影響了研究結果的可重復性。

值得關注的是，在文獻中鑒別診斷研究的占比急劇下降，這與薈萃分析及系統綜述的顯著增加形成鮮明對比（1‰ vs 3%，2019年數據）。

目前的孤獨癥研究主要集中在診斷后的表型驗證，而非病因機制的基礎探索。這導致大多數科學認知來自于對日益異質化、越發不典型人群的研究，且較少質疑病例判定的準確性。

從社會學角度看，我們正處于著一個特殊時期：一方面，傳統的臨床神經科學研究中嚴格的納入和排除標準，正在被重新審視；另一方面，基于數千名受試者規模的總體性和前瞻性隊列，日益得到重視。

這種研究范式的轉變雖有其必要性，但也使得在這些高度異質性的隊列中開展的孤獨癥分類研究難以獲得穩定可重復的結果。一個現實困境越發凸顯：預先篩選的樣本預測準確性較高，而更貼近自然人群的樣本的預測準確性則低得多。

因此，在這種背景下，孤獨癥定性特質與定量特質的共存，可能給精準精神病學未來在個體患者的預測方面帶來重要影響。

?繪者：Bee Johnson

02 孤獨癥的本質主義與唯名論者

我們尚不明確孤獨癥的實體性。“本質主義者”（essentialist）認為，孤獨癥可能具有確定的生物學基礎。

而“唯名論者”（nominalist）則認為，它更可能是多因素共同決定的現象合集，其統一性取決于觀察者的理論框架和概念界定。盡管臨床實踐中我們能相對可靠地識別這一狀況，但目前仍難以給出確切的定義。

此外，孤獨癥的多個表征并不總是同時出現，且常表現為不同程度的亞臨床表型，這進一步增加了孤獨癥分類界定的復雜性。

而分類界限模糊和報告病例的多樣化病因學和風險因素，這恰恰反應了我們對孤獨癥認知的現狀。要確定孤獨癥是否具有統一的生物學基礎，我們需要兼具這兩種立場。這要求我們首先在同質性較高的核心表型群體中尋找可靠的生物標志物，再探索這些標志物在亞臨床人群中的表現。雖然這種研究路徑并不能保證我們一定能發現統一的生物學機制，但如果繼續沿用當前這種譜系概念框架，即使存在某種統一機制，我們也很難發現它。

03 診斷標準造成的虛假異質性

當前診斷系統中，孤獨癥定義將非特異性的社會性和重復性分類標準，與四個“開放性”評估維度（智力水平、語言水平、嚴重程度和并發癥）及其所有可能組合相結合。這可能導致ASD分類系統呈現出顯著的臨床表現異質性。然而，這種表現型層面的異質性，究竟在多大程度上對應著認知功能、神經生物學和遺傳基礎的真實多樣性？

定量特征及其組合效應，降低特異性

當前ASD的分類診斷，建立在七項標準（包括三項社會性和四項重復性行為）的二元化評估基礎上。這些標準主要采用定量描述（如社交行為頻率的減少）而非定性特征（可辨識的質性差異）。由于其定量屬性（缺乏明確的臨床閾值定義）和癥狀連續統特征，導致多種表型捆綁在一起，而這些表型并非ASD特有。

例如，孤獨癥特有的“非典型注視”和尷尬的表情具有本質區別，但在現有框架下二者都可歸于A2標準“社交互動中非言語溝通行為缺陷”。相比之下，若引入定性指標，如快速的初始面部注視后缺乏社交互惠的行為特征，則可顯著提升診斷特異性。

臨床限定詞的引入，增加了診斷的不確定性

ASD的四個臨床限定詞（智力、語言、嚴重程度和共病狀況），最初旨在解釋孤獨癥表現不可避免的異質性，例如非語言和過度語言的ASD個體之間的差異。但這些限定詞的引入，反而加劇了ASD的異質性，使孤獨癥變成了一個與“智力殘疾”和“神經發育障礙”一樣模糊的診斷類別。

臨床限定詞的引入，使孤獨癥變成了一個與“智力殘疾”和“神經發育障礙”一樣模糊的診斷類別。

此外，現有診斷體系未能規范這些限定詞與七項核心標準間的約束性。例如，區分字母和數字的熟練掌握與動詞實際使用的生疏運用，將為語言水平這一定量指標提供重要的定性信息。

04 概念模糊性助長異質性

當前ASD譜系異質性的加劇，可歸因于兩個關鍵概念的界定問題：其一是臨床閾值判定標準的主觀性假設，其二是在缺乏明確排除標準和鑒別診斷指南的情況下，過度包容地接納各類神經遺傳或精神狀況作為共病表現。

臨床判斷都是主觀的嗎？

ASD譜系中異質性的一個主要來源，是臨床顯著性閾值的降低。這種往往以"臨床判斷必然要具體情況具體分析"為理據，質疑統一標準的可行性。這種觀點通常來源于對“自然”分類邊界的哲學傳統的質疑。

哲學傳統中，常以柏拉圖的"自然關節"隱喻強調客觀分類邊界的存在 —— 正如屠夫能夠沿著天然關節解剖，疾病分類也應遵循自然界限。然而，這一隱喻在ASD研究中被轉化為“在肉餅上尋找關節”。

"自然關節"的隱喻，在ASD研究中成了“在肉餅上尋找關節”。

當孤獨癥在幾十年前被首次發現時，“關節”還是清晰可辨的。然而，隨著孤獨癥表型被“研磨”成癥狀或特質，它們消失了。即便采用多維度標準替代整體模式識別，仍未能建立可靠的臨床鑒別體系。在“包容性”理念下，異質性滲透進臨床亞型之間的界限，最終形成了一個邊界模糊的"譜系"概念，“肉餅”就此成型。

?繪者：Marisabel Fernandez

綜合征性與非綜合征性ASD都有遺傳學基礎？

盡管特定的神經遺傳綜合征（如脆性X綜合征、威廉姆斯綜合征）或已知的拷貝數變異（如16p11.2），確實顯示出較高的ASD樣表現。但研究也提示，任何伴有一定程度智力殘疾和行為問題的神經發育障礙，都可能滿足孤獨癥的某些診斷標準。

有觀點認為，隨著研究進展，當前被歸類為非綜合征性的ASD可能最終被證實具有特定的遺傳學基礎。然而，這種推測缺乏實證支持：攜帶與未攜帶高滲透性從頭突變的ASD患者表現出顯著的表型差異，從頭突變的強效應與常見變異的累積效應呈現不同的致病機制，而綜合征性ASD相關的遺傳變異和病理通路在非綜合征性ASD中罕見。

“孤獨特質”等于孤獨癥嗎？

?圖3.孤獨癥相關研究變化趨勢. 左圖：在普通人群和其他臨床狀況中研究孤獨特質的已發表研究數量，在過去十年中顯示出八倍的增長。右圖：進行孤獨癥研究的已發表實證研究數量，在過去十年中顯示出四倍的增長。來源：[1]

孤獨癥篩查問卷和社會反應量表等工具表明，“孤獨特質在普通人群中呈連續分布”。這一發現促成了眾多新興研究，例如將孤獨特質與男性氣質、厭食癥或剖宮產等因素聯系起來，這些研究過去十年中的漲幅是孤獨癥實證研究總數的兩倍（圖3）。

在許多精神或神經系統疾病研究中，研究者往往過于輕易地將觀察到的社交行為特征標簽化為"孤獨特質"，而忽視了這些特征可能源于其他特定狀況的可能性。

但是，這些“孤獨特質”是否確實指向孤獨癥？如果這些特質是從癥狀組合模式中提取出來的，答案就是否定的。就像并非所有帶條紋的動物都是老虎，也并非所有條紋都是虎紋。

05 孤獨癥的異質性，是人為的，還是真實存在的？

當典型臨床表現與其變異形式之間的親緣關系得到生物學驗證時，這種異質性可能確實屬于一種孤獨癥信號，例如發展性轉化、某些（而非全部）智力和語言水平相關的表現變化，以及一些孤獨癥亞型的家族聚集現象。

發展性轉化

通過整合標志性特征的時間進程來消除年齡引起的變異，可以在一定程度上降低群體變異帶來的異質性。孤獨癥標志的發展性轉化，總體上隨著年齡增長差異性逐漸減小，但這并非一個連續的過程。許多重復行為和限制性興趣方面的標志，呈現出獨特的發育軌跡。

例如，“手引導”行為就是一個典型例子。“手引導”是指孩子用非語言的方式表示他想要什么，這一舉動結合了非典型的請求方式（符合“異常社交方式”標志）、特定的語言限定詞值（無語言平臺期）、非語言智力（在正常范圍內）以及特定年齡范圍（2-5歲）。

同樣，拍手、側視、明顯的共同注意缺失，甚至大多數自我傷害行為都有一個“黃金年齡”。這些發現支持將發生年齡與限定詞值以及定性分類標志相結合的診斷方法，這可以提高臨床醫生識別孤獨癥特征的能力。

?繪者：Surasti Puri

家族聚集是否驗證了孤獨癥的異質性？

研究表明，與一般人群相比，孤獨癥患者一級親屬的認知、運動和精神障礙的患病率增加。這種家族聚集現象涵蓋了孤獨癥譜系下的多種表現，從同胞兄妹間不同的孤獨癥亞型（如有無語言起始延遲（Speech Onset Delay）到亞閾值異常或“廣泛性孤獨癥表型”。在極端情況下，甚至出現與孤獨癥表型重疊較低且在表型水平上被視為鑒別診斷的家族并發癥，如特定語言障礙或明確不同的心境障礙。

這種家族聚集現象，驗實了典型和非典型孤獨癥表現之間存在某種機制聯系。然而，這不應成為將任何與孤獨癥有輕微相似的表現都納入“亞組”或“特質”維度的理由。

行為遺傳學研究已經確認，遺傳變異與由此產生的表型之間存在獨立性，例如22q11.2缺失綜合征就表現出可變的外顯率，并與多種表型無關的精神狀況相關。而給任何偏離典型社交表型的微小變化都貼上“孤獨癥”的標簽，哪怕這些狀況與完整表型的關系尚未得到證實——這又是毫無科學依據的“孤獨癥例外”的另一例子。

06 承認人為異質性的影響

近年來，神經認知孤獨癥研究中的研究效應值持續降低，這種現象很可能源于人為異質性的不斷增加，從而影響了我們建立準確的孤獨癥神經生物學模型。針對這一問題，我們建議通過修改診斷標準和研究策略兩個層面進行改進。

從典型表現重新構建孤獨癥亞組

需要充分認識到臨床專家積累的認知圖式，遠超現有診斷工具所能提供的信息。因此，新的診斷標準應基于這種專業知識，將典型人群的表型分解為更有助于識別孤獨癥的定性標志，即使這些標志可能與DSM現有框架不完全一致。

臨床實踐表明，專家對"典型"孤獨癥的識別能力明顯優于任何基于檢查表的診斷工具，且這種識別的可靠性不受年齡、智商和功能水平的影響。在診斷過程中，自上而下地尋找符合標準的行為模式，本質上比自下而上地識別這些標準，更具包容性。

未來的孤獨癥診斷標準修訂還應限制當前臨床限定詞的隨意組合；相反，將特定限定詞值的組合與特定臨床亞型相關聯可能是有益的。

?繪者：Yanika Ezhevska

先分別研究孤獨癥亞組，再進行比較

與其先驗地假設所有ASD表現都代表同一種狀況，不如分別研究潛在的孤獨癥亞組，在它們在目標變量上相似時才進行合并。

除了有無語言起始延遲（SOD）的非綜合征性孤獨癥，候選亞組還包括綜合征性孤獨癥，以及經過驗證和未驗證的亞組個體。

將語言因素排除在診斷標準之外會產生雙重隱患：一方面增加了群體的異質性，另一方面可能丟失重要的診斷信息。特別是語言發展起始延遲（SOD）的病史，不僅對個體的語言發展有終身影響，還會影響其能力發展特征、認知表現、運動技能、興趣范圍，以及大腦的結構和功能特征。當我們不加區分地將不同語言發展史的群體合并分析時，這些重要的差異特征往往會被掩蓋。

在研究中，智商水平、并發癥狀和語言發展軌跡的不同組合，可以界定出具有獨特特征的亞組，每個亞組都具有其特定的神經生物學和遺傳學特征。如果忽視這種分組的必要性，可能導致原本在典型個體中清晰可見的生物標志物和神經認知特征被稀釋。這種稀釋效應不僅增加了研究中出現假陰性結果的風險，還可能模糊早期研究發現的重要線索。

即使在統計分析中考慮了這些變量的協變關系，如果研究過程中不慎混合了具有本質差異的亞組，仍可能出現辛普森悖論，導致研究結論失真。

?繪者：Yanika Ezhevska

在孤獨癥譜系之前研究孤獨癥

我們有理由保留一條專門研究典型孤獨癥的研究主線，因為它在當前的譜系診斷方法下有消失的風險。

例如，追蹤學齡前到學齡期兒童社交溝通能力的改善過程，我們能夠更好地理解這些標志的時間特征信息。這些知識將有助于提高這些標志的特異性和對回顧性診斷的貢獻。

此外，除了非特異性的嚴重程度閾值外，還需要保留與典型孤獨癥表型的定性相似性閾值。

重新定義孤獨特質

將其命名為“孤獨特質”而非“社會特質”或“重復特質”，這暗示了這些特征與孤獨癥之間的關系，無論是機制上的還是表型上的。這種聯系雖然看似明顯，但仍應得到科學驗證。這些特質的“孤獨癥”屬性，需要考察其定性特征、在典型狀況中的共現模式，以及通過情境驗證確認其早期發育中是否存在超過閾值的表現。

“孤獨特質”一詞，應該且只應在其孤獨癥性質得到驗證的背景下才能使用。

“孤獨特質”這一概念，即“某種條件是否具有孤獨特質”，在完成這種驗證之前，“孤獨特質”還不是“孤獨癥”。除非得到驗證，否則普通人群中或某些非孤獨癥狀況中的特質研究，對超過閾值的孤獨癥沒有價值。

07 結論

孤獨癥譜系被普遍接受的異質性，既不是自然的生物學事實，也未經嚴謹的經驗驗證。我們當前的孤獨癥概念，部分源于我們被非特異性標準和對共識的渴望所強化的無知。

孤獨癥鑒別診斷作為研究問題的消失，孤獨癥與孤獨特質未經證實就被共識接受的同化，以及將受早期假設污染的結果濃縮為表面真理的元分析，所有這些都促成了一無所獲的持久機制。

現在，是時候將孤獨癥研究引向典型個體，并將孤獨癥的異質性限制在與典型孤獨癥個體具有可追溯聯系的表型變體中。

原文鏈接：Mottron L, Bzdok D. Autism spectrum heterogeneity: fact or artifact?. Mol Psychiatry. 2020;25(12):3178-3185. doi:10.1038/s41380-020-0748-y