免疫治療讓部分癌癥患者重獲新生，但為什么超過半數的患者毫無反應？最新研究發現，腫瘤細胞竟利用一種名為SLC13A3的“分子運輸車”，偷運巨噬細胞分泌的代謝物衣康酸，穿上“反鐵死亡鎧甲”，成功逃避免疫追殺！這項發表于Cancer Cell的重磅研究題為Itaconate transporter SLC13A3 impairs tumor immunity via endowin的研究，不僅解開耐藥謎題，還找到逆轉耐藥的關鍵鑰匙！

一、研究背景

溶質載體家族（SLC）負責物質轉運，包括氨基酸、核苷酸和藥物等。如葡萄糖轉運蛋白（如SLC2A1和SLC2A4）和氨基酸轉運蛋白（如SLC7A11和SLC43A2）。SLC13A3被認為是一種二羧酸鹽和三羧酸鹽代謝物轉運體。衣康酸來源于TCA循環并由烏頭酸脫羧酶1（ACOD1）催化的代謝物，ACOD1催化順式烏頭酸轉化為衣康酸。

二、圖文摘要。完全符合表達有差異，差異影響表型，分子機制，臨床意義和引藥入疾的思路。非常值得學習和借鑒！

三、研究結果

1、腫瘤SLC13A3表達與ICB療效和患者生存率相關（表達有差異，差異影響表型）

研究團隊從臨床數據入手，分析3個接受免疫檢查點抑制劑（ICB）治療的癌癥隊列（轉移性黑色素瘤、肝細胞癌等），發現SLC13A3高表達的腫瘤患者總生存期更短，且對治療反應更差。單細胞測序顯示SLC13A3在轉移性黑色素瘤惡性細胞中高表達，免疫組化結果也證實其在多種腫瘤（如黑色素瘤、胰腺癌）中異常活躍，而在正常組織中幾乎不表達。

2、SLC13A3降低腫瘤免疫原性 (確認表型)

體內實驗證明SLC13A3敲除后，小鼠腫瘤負荷明顯降低，并且增強了CD8+T/CD4+T細胞的活性。但在NSG小鼠（缺乏功能性T/B/NK細胞）中，SLC13A3敲除的B16-F10腫瘤生長與野生型無顯著差異，提升SLC13A3缺失通過激活T細胞介導的免疫應答（IFNγ和TNFα分泌增加），增強抗腫瘤免疫，從而抑制生長。

3、SLC13A3輸入衣康酸保護腫瘤免受鐵死亡（機制探究）

GSEA富集分析顯示，在SLC13A3敲除后，NRF2信號通路和鐵死亡相關等通路顯著富集。且SLC13A3野生型對鐵死亡抵抗明顯，鐵死亡抑制劑能夠逆轉SLC13A3敲除后帶來的腫瘤低負荷。衣康酸能夠促進SLC13A3過表達腫瘤細胞對鐵死亡誘導劑的抵抗，通過同位素標記實驗發現腫瘤細胞通過SLC13A3高效攝入衣康酸，敲除該基因后運輸能力驟降，細胞輸入衣康酸后顯著抵抗鐵死亡。

4、衣康酸激活NRF2-SLC7A11軸促進腫瘤抵抗鐵死亡（分子機制）

4-辛基衣康酸（OI）是一種可透過細胞的衣康酸衍生物，發現OI處理后，GSEA分析顯著富集NRF2信號通路，且SLC7A11表達上調。衣康酸激活了抗氧化主控因子NRF2，其下游靶基因SLC7A11（關鍵胱氨酸轉運體）表達激增，細胞攝取胱氨酸能力增強，促進了谷胱甘肽合成，中和脂質過氧化物進而抵抗鐵死亡。

5、衣康酸通過誘導鐵死亡抵抗促進腫瘤進展

通過敲除Acod1基因 （衣康酸合成關鍵酶），衣康酸減少，腫瘤負荷降低，脂質ROS水平升高，鐵死亡抑制劑逆轉了Acod1敲除帶來的這一現象。且發現TAM高表達Acod1，當特異性敲除巨噬細胞的Acod1基因時，腫瘤生長同樣被抑制。將巨噬細胞條件培養基作用于腫瘤細胞，僅當SLC13A3存在時，才能誘導鐵死亡抵抗。提示腫瘤細胞攝取TAM來源的衣康酸從而抵抗鐵死亡。

6、SLC13A3抑制劑治療ICB耐藥腫瘤并增強腫瘤鐵死亡敏感性（引藥入疾）

研究團隊通過分子對接篩選出小分子抑制劑SLC13A3i ，其能阻斷衣康酸運輸效率達80%，逆轉腫瘤鐵死亡抗性，與PD-L1單抗聯合應用增強腫瘤免疫。

四、總結：該研究從多個臨床ICB隊列療效發現免疫代謝檢查點SLC13A3是衣康酸轉運體，并發現SLC13A3小分子抑制劑，提供了潛在治療藥物方案。但是只評估了巨噬細胞的Acod1（合成），未探究巨噬細胞中SLC13A3的作用（轉運）。腫瘤微環境中多種細胞均可分泌大量代謝產物，從而促進/抑制腫瘤細胞惡性進展。溶質載體超家族SLC轉運體不局限于腫瘤細胞，可以探索其在多種類型細胞中的功能。