自《哪吒2》上映以來，屢創(chuàng)票房神話，目前已破百億票房躋身全球影史前五。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，國產(chǎn)第三代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）伏美替尼也在2025年繼續(xù)詮釋著我國原研力量的崛起，在2025 歐洲肺癌大會（ELCC）大放異彩，為EGFR突變晚期非小細胞肺癌（NSCLC）開辟“宛如重生”的治療新局面。其中，一項評估伏美替尼聯(lián)合安羅替尼一線治療EGFR L858R突變晚期NSCLC有效性與安全性的II期多中心臨床重磅公布[1]。醫(yī)脈通特邀本研究PI，四川省腫瘤醫(yī)院周進教授，深入解析伏美替尼聯(lián)合安羅替尼在EGFR突變，包括預(yù)后較差的EGFR L858R突變在內(nèi)的晚期NSCLC臨床治療中的應(yīng)用價值。

無懼EGFR L858R分型，伏美替尼聯(lián)合安羅替尼再現(xiàn)雙優(yōu)獲益

隨著精準(zhǔn)治療理念的不斷深化，第三代EGFR-TKI已成為EGFR敏感突變（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療[2]。但研究發(fā)現(xiàn)，EGFR L858R突變NSCLC異質(zhì)性更強，腫瘤細胞分化程度更低，發(fā)生共突變頻率更高，且存在更多的不明耐藥機制，導(dǎo)致該類患者對EGFR-TKI的敏感性不佳[3]。相較于Ex19del 突變，L858R突變患者從TKI單藥治療中獲益有限，聯(lián)合治療或可進一步改善療效獲益。臨床前研究顯示，EGFR 和 VEGF 具有共同的信號通路，并且在治療過程中可產(chǎn)生協(xié)同作用，提高腫瘤內(nèi) EGFR-TKI 藥物濃度，增強藥物抗腫瘤能力，進而延緩獲得性耐藥的出現(xiàn)。EGFR-TKI聯(lián)合抗血管治療成為一種有前途的治療策略[4]。

2025 ELCC公布了一項正在進行中的評估伏美替尼聯(lián)合安羅替尼一線治療EGFR L858R突變晚期NSCLC有效性與安全性的前瞻性、多中心II期臨床試驗，計劃招募35例初治的EGFR L858R突變晚期NSCLC患者。治療方案為伏美替尼（80mg QD）聯(lián)合安羅替尼（12mg QD，第1-14天服藥/21天）。主要終點為客觀緩解率（ORR）。次要終點包括無進展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、安全性、患者報告的結(jié)局（PRO）等。此外，該研究將探索治療3周后ctDNA狀態(tài)對預(yù)后的影響。

截至2025年1月10日，共有16例患者入組并接受了治療?；颊叩幕€特征包括：中位年齡59歲（范圍39-73歲），女性占比50%，均為IV期腺癌。11例患者至少接受了1次療效評估（圖1）。

圖1. 患者基線特征

中位隨訪時間255天，中位PFS尚未達到。研究者根據(jù)RECIST 1.1評估的ORR達90.9%，即超過90%的患者能夠獲得部分或完全緩解，顯示出伏美替尼聯(lián)合安羅替尼在EGFR L858R突變晚期NSCLC中顯著的抑瘤作用。DCR達100%，意味著所有參與者的疾病都在治療過程中得到了有效控制。此外，中位緩解深度（DpR）達41.1%（圖2）。

圖2. 研究者評估的腫瘤緩解

安全性方面，僅1例患者（9.1%）出現(xiàn)≥3級治療相關(guān)不良事件（TRAE）。最常見的不良反應(yīng)為咯血、鼻出血、聲音嘶啞和皮疹，大部分不良反應(yīng)均為輕度，且未發(fā)現(xiàn)新的預(yù)期外不良信號（圖3）。

圖3. 安全性分析

治療3周后，4例患者（36.4%）達到ctDNA清除，這些患者的縮瘤程度更高，DpR分別為79.4%、67.5%、46.3%、45.9%（圖4）。

圖4. 研究者評估的靶病灶大小最佳百分比變化

總體而言，該研究數(shù)據(jù)展示了伏美替尼聯(lián)合安羅替尼一線治療EGFR L858R突變晚期NSCLC的初步結(jié)果，凸顯了伏美替尼聯(lián)合方案在治療EGFR L858R突變晚期NSCLC患者方面的可靠療效和良好安全性。該結(jié)果與既往FOCUS-A研究L858R亞組中伏美替尼聯(lián)合安羅替尼方案一線治療的療效和安全性結(jié)果一致[5]。研究將持續(xù)進行長期隨訪以進一步驗證生存獲益。

精準(zhǔn)再出發(fā)，生物標(biāo)志物探索開啟個體化治療新征程

近年來，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，生物標(biāo)志物廣泛應(yīng)用于肺癌的早期診斷、療效評估、復(fù)發(fā)監(jiān)測和預(yù)后評估。在EGFR突變晚期NSCLC治療領(lǐng)域，生物標(biāo)志物探索或可加速一線精準(zhǔn)治療的推進，并指導(dǎo)后續(xù)治療。本次公布的伏美替尼聯(lián)合安羅替尼一線治療EGFR L858R突變晚期NSCLC的研究探討了治療3周后ctDNA清除狀態(tài)與預(yù)后的相關(guān)性，結(jié)果顯示，治療3周后，4例患者ctDNA清除，這些患者的DpR較高，分別為79.4%、67.5%、46.3%和45.9%。表明ctDNA 清除狀態(tài)可能是L858R突變患者的有效預(yù)后指標(biāo)。此外，探索血漿ctDNA EGFR清除狀態(tài)制定伏美替尼聯(lián)合化療方案的II期臨床研究（NCT05334277）也在進行中，或?qū)镋GFR敏感突變陽性NSCLC患者的精準(zhǔn)治療帶來指引。

綜上所述，EGFR突變的臨床治療已步入“分型而治”的時代，L858R的破局不僅需療效突破，更需對安全性進行綜合管理。伏美替尼聯(lián)合抗血管生成藥物治療模式正在重新定義L858R突變的治療，以結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供療效、安全的雙重保障，以口服方案兼顧依從性，推動EGFR突變晚期NSCLC真正邁向“高質(zhì)量長生存”的未來?？傊?，伏美替尼在精準(zhǔn)個體化治療中的布局緊跟前沿，通過積累臨床數(shù)據(jù)和拓展新適應(yīng)證，將在生物標(biāo)志物的指導(dǎo)下為患者提供更精準(zhǔn)的治療方案，造福更多中國肺癌患者！

專家簡介

周進 教授

• 主任醫(yī)師 研究員 腫瘤學(xué)博士

• 電子科技大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院.四川省腫瘤醫(yī)院.特需一級專家

• 腫瘤內(nèi)科副主任. 兼胸部腫瘤內(nèi)科一病區(qū)主任

• 科研倫理委員會副主任委員.原醫(yī)務(wù)部部長

• 電子科技大學(xué).西南醫(yī)科大學(xué).成都醫(yī)學(xué)院研究生導(dǎo)師

• 意大利皮爾蒙特東方大學(xué)，馬焦雷大學(xué)訪問學(xué)者

• 2018年獲國家留學(xué)基金CSC（美國華盛頓大學(xué)）支持

• 天府QC計劃醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)軍人才

• 四川省醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)先進個人

• 中國抗癌協(xié)會第二屆青年理事

• 中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會青年委員會委員

• 中國抗癌協(xié)會肺部腫瘤康復(fù)專委會常務(wù)委員

• 四川省抗癌協(xié)會腫瘤免疫治療專委會主任委員

• 四川省國際醫(yī)學(xué)交流促進會腫瘤免疫治療專委會主任委員

• 四川省醫(yī)師協(xié)會腫瘤多學(xué)科診療專委會候任主任委員

• 主持中央高?？蒲谢?、省科技面上、國合項目、CSCO重點 課題等研究，獲2024ESMO、2025ELCC大會壁報交流，以第一/ 通訊發(fā)表SCI論著多篇，最高IF10.75，主編副主編腫瘤學(xué)專著4本。

參考文獻：

[1] Zhou Jin, et al. Firmonertinib plus anlotinib for first-line treatment of advanced EGFR L858R mutated non-small cell lung cancer. 2025 ELCC. Abstract 75P.

[2] 中國臨床腫瘤學(xué)會指南工作委員會. 中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南[M]. 2024版. 人民衛(wèi)生出版社, 2024.

[3] Hong S, Gao F, Fu S, et al.Concomitant Genetic Alterations With Response to Treatment and Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With EGFR-Mutant Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncol,2018,4(5):739-742.

[4] Le X, Nilsson M, Goldman J, et al. Dual EGFR-VEGF Pathway Inhibition: A Promising Strategy for Patients With EGFR-Mutant NSCLC. J Thorac Oncol. 2021;16(2):205-215.

[5] Baohui Han, et al. Furmonertinib Combined with Anlotinib as the First-line Treatment in Patients with EGFR exon 21 Leu858Arg mutation: Results from FOCUS-A study. 2024 ELCC.15P.

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