在肥厚型心肌病（HCM）患者中，肌球蛋白結合蛋白C（MYBPC3）基因的致病性和可能致病性突變或導致MyBP-C蛋白水平降至正常水平的60%左右，從而引發左心室進行性肥厚、舒張功能障礙、心律失常和心衰。在動物實驗中，腺相關病毒血清型9（AAV9）介導的MYBPC3基因替代療法可提高MyBP-C蛋白水平并逆轉疾病進展。

TN-201是首款基于AAV9的基因替代療法，旨在通過功能性MYBPC3 轉基因傳遞至心肌細胞，以提高 MyBP-C水平，逆轉疾病進展。在第74屆美國心臟病學會科學年會（ACC.25）上，來自克利夫蘭醫學中心的Milind Y Desai博士在“Clinical and Investigative Horizons I”專場報告了Tn-201 Ib/2a期試驗的初步結果。研究顯示，單劑量TN-201治療的安全性和耐受性良好，TN-201的傳遞及在心臟中的表達狀況良好。患者的生物標志物、心臟結構及功能均改善或保持穩定。

研究方法

MyPEAK-1試驗（NCT05836259）是評估TN-201安全性、耐受性及有效性的首次人體試驗。研究納入了MYBPC3基因突變陽性的非梗阻性HCM（nHCM）患者，患者的左心室射血分數（LVEF）≥50%，NYHA心功能分級II/III 級，且NT-proBNP≥300 pg/mL。

最初3例患者接受了每千克體重3 × 1013個載體基因組（vg/kg）的單劑量TN-201治療。由獨立的安全委員會對患者進行監測，并在輸注TN-201前后服用預防性免疫抑制劑進行治療，并采用個性化減量方案。在研究過程中，患者進行了包括心內膜心肌活檢（EMB）在內的一系列檢查。計劃隨訪時間長達5年。

研究結果

研究共納入3例患者（2例女性，1例男性），均存在顯著的心肌肥厚，有癥狀，罹患嚴重疾病（均接受心肌切除術并植入了除顫器），且心臟標志物升高，年齡為 39±10 歲。基線時，患者的平均LVEF、最大左心室壁厚度和可激發的左心室流出道（LVOT）梯度分別為66±3.4%、2.0±0.11 cm和10±7 mmHg。平均NT-proBNP為1049±776 pg/ml，平均峰值耗氧量為20±5.5 ml/kg/min。

表1 基線特征

?研究中的所有3例患者均在給藥后出現了短暫、可逆的肝酶升高：

?所有3例患者均接受潑尼松和西羅莫司預防性免疫抑制劑治療；

?進行額外的類固醇治療后，肝酶升高恢復正常；

?1例進行類固醇治療的住院患者發生了輕度不良事件；

?大多數患者在治療期間出現的不良事件為輕度、短暫或可逆的：

?2例患者發生了嚴重不良事件（SAE），且均與TN-201無關。

?沒有心臟毒性跡象：

?不需要植入ICD。

?未出現血栓性微血管病，也無與TN-201相關的血小板減少癥。

?所有患者均完成了每次隨訪，且仍處在研究中。

在給藥后1年內，患者的血液學指標長期保持穩定。但由于與TN-201無關的SAE，患者2的血小板和血紅蛋白水平短暫降低。

圖1 患者的血液學指標

對患者進行心肌活檢（患者1、2在給藥后第8周和第52周活檢；患者3在26周和52周活檢，52周結果待出）顯示，患者間的檢測結果一致，TN-201 DNA持續存在于心肌細胞內，并隨時間從非心肌細胞內清除。與其他療法類似，TN-201 DNA在第一年有所下降，且預計3年后DNA水平將保存穩定。

圖2 TN-201基因在心肌細胞內維持穩定

檢測方法對TN-201 DNA具有高度特性性，可與患者自身的MYBPC3 RNA區分開來。在所有患者中，均觀察到TN-201 RNA的早期表達，且隨時間推移而繼續增加。值得注意的是，盡管TN-201 DNA的表達可能尚未達到穩定狀態，但其表達水平均處于或高于腺相關病毒心臟基因治療試驗中觀察到的范圍。

圖3 TN-201在心肌細胞中的表達，隨時間推移而繼續增加

TN-201可使MyBP-C蛋白水平適度增加。盡管定量檢測方法靈敏，但無法區分是TN-201 還是內源性MyBP-C產生的蛋白。在研究中，患者1和患者2的蛋白質水平隨RNA增加而適度上升。由于患者1和患者2未進行基線活檢，難以推測MyBP-C的總體增加情況。患者3在基線時進行活檢，但26周時的樣本因心肌細胞含量低而無法評估，將收集第52周時的采集樣本。

圖4 TN-201可使MyBP-C蛋白水平適度增加

給藥52周后，患者的心臟生物標志物改善或保持穩定。總體而言，2例患者的心臟肌鈣蛋白下降≥60%。患者2和患者3的NT-proBNP水平在進行免疫抑制劑期間升高，但進行免疫抑制治療結束后下降至基線水平或接近基線水平。

圖5 患者的心臟生物標志物改善或保持穩定

患者的左心室質量指數、室間隔厚度、左心室后壁厚度等指標改善或保持穩定，舒張功能指標保持穩定。

圖6心臟結構和功能改善或保持穩定

在第26周時，所有患者的NYHA心功能分級均得到改善，目前所有患者為NYHA I級；未觀察到患者的體力活動受限。

圖7 所有患者的NYHA心功能分級均得到改善

研究結論

本研究是首個探究TN-201基因療法治療HCM的臨床數據。本研究顯示，3 × 1013 vg/kg的單劑量TN-201治療的耐受性良好，TN-201的傳遞及在心臟中的表達狀況良好。患者的生物標志物、心臟結構及功能均改善或保持穩定。

信源：ACC 官網

醫脈通是專業的在線醫生平臺，“感知世界醫學脈搏，助力中國臨床決策”是平臺的使命。醫脈通旗下擁有「臨床指南」「用藥參考」「醫學文獻王」「醫知源」「e研通」「e脈播」等系列產品，全面滿足醫學工作者臨床決策、獲取新知及提升科研效率等方面的需求。