靶點簡介

上皮和內皮組織細胞之間的緊密連接非常重要，要是中間有個縫兒，那豈不是會“漏水”！

Claudin是一個蛋白家族，總共有二十多個成員，它們對細胞間的緊密連接，及結構的完整可以發揮至關重要的作用。

該家族是一個四跨膜蛋白，胞外有兩個環，蛋白分子量為20-34kDa。結構域包括N端的短細胞質段、四個跨膜結構域，兩個細胞外環和C端的胞質尾部。

Claudin家族成員可通過單個細胞內的跨膜結構域（順式相互作用）和相鄰細胞之間的反式相互作用及與Occludin家族成員相互作用，從而構建強大而緊密的細胞間連接。

CLDN18.2是CLDN18的兩種亞型之一，在正常胃粘膜的緊密連接處，不暴露在細胞表面；然而，健康粘膜的惡性轉化可導致其異位表達。

因此，理論上由于CLDN18.2在健康細胞表面不暴漏，靶向CLDN18.2 的藥物具有有限的脫靶效應。

在腫瘤疾病中，Claudin18.2 在約70%的胃癌和60%的胰腺癌中高表達，使其成為良好的靶點。

靶向Claudin18.2的抗體

Zolbetuximab，（IMAB362/Claudiximab)是由安斯泰來開發的一種IgG1單抗，通過抗體依賴性細胞毒性（ADCC）和補體依賴性細胞毒性（CDC）殺傷腫瘤細胞。

目前，該藥物已經被EMA和FDA批準上市。

Osemitamab（TST001），是由鼠源的抗體進行人源化而來的IgG1抗CLDN18.2單克隆抗體。

Osemitamab通過和Zolbetuximab類似的ADCC和CDC發揮腫瘤殺傷作用，但優化了抗體的Fc段設計，其Fc區的巖藻糖含量較低，從而增強了Fc與FcgRIIIa的結合親和力以及ADCC活性。

目前該項目正處于臨床I/IIa期階段。

其它抗體的候選管線還包括：FG-M108/M108、ASKB589等等，不再一一贅述。

TCE藥物

Givastomig（TJ033721、ABL111、TJ-CD4B），是一種結合 CLDN18.2 和T細胞4-1BB的TCE。

除了Givastomig外，PM1032另一種CLDN18.2/4-1BB的TCE，目前正在進行I期臨床試驗。

除利用4-1BB作為T細胞的共刺激靶點外，其他TCE將腫瘤細胞上的抗原與T細胞的CD3抗原結合，從而激活T細胞對Claudin18.2靶點細胞的殺傷。采用這種機制設計的藥物包括：IBI389、QLS31905等。

Claudin18.2 ADC

AZD0901/CMG901，是阿斯利康開發的抗CLDN18.2 ADC（通過BD獲得），除ADCC和CDC作用外，它還通過偶聯的細胞毒性藥物發揮殺傷活性。

LM-302/TPX-4589/BMS-986476是另外的一種靶向CLDN18.2陽性細胞的ADC，使用與AZD0901相同的細胞毒性有效載荷（MMAE），具有相似的活性 。

Claudin18.2 CAR-T

CAR-T產品進展最快的是科技生物的CT041，其它CAR-T管線目前的進展速度不一。

CT041(Satricabtagene Autoleucel)是科濟生物的一種抗CLDN18.2 CAR-T產品，目前正在研究中用于治療CLDN18.2陽性消化系統癌癥，包括胃癌。