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風(fēng)險提示：本文所提到的觀點僅代表個人的意見，所涉及標(biāo)的不作推薦，據(jù)此買賣，風(fēng)險自負(fù)。

作者：高棋劍

來源：雪球

公司年報其實最大的亮點在于公司宣布正式啟動了依沃西單抗在CRC的三期注冊臨床試驗 ， 這個是一個非常重大的里程碑事件 ， 我們認(rèn)為這將再造一個康方 ！

01

結(jié)直腸的分型及其標(biāo)準(zhǔn)療法

結(jié)直腸癌從發(fā)病人數(shù)而言是全球第三大瘤種 ， 僅次于肺癌和乳腺癌 ， 但造成的死亡人數(shù)是全球第二大瘤種 ， 僅次于肺癌。

結(jié)直腸癌分型主要是微衛(wèi)星不穩(wěn)定 （ MSI-H/dMMR ） 和微衛(wèi)星穩(wěn)定型(MSS/pMMR) ， 前者一般占比10%左右 ， 而后者一般占90%， 具體來說早期患者微衛(wèi)星不穩(wěn)定占比高一些 ， 3期患者中MSI-H占比大概15%左右 ， 四期患者 ， 微衛(wèi)星不穩(wěn)定的患者占比僅有5%左右 ！ 也就是在早期結(jié)直腸癌患者中 ， MSS型占比85%左右 ， 而四期患者占比達(dá)到95%左右 ！

在免疫療法出來之前 ， 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療對于MSI-H和MSS區(qū)別不大 ， 都是一線貝伐珠 （ VEGF ） +化療或者RAS野生型使用西妥昔 （ EGFR ） +化療 ， 野生型兩者互為一二線

但免疫療法之后 ， 轉(zhuǎn)移性MSI-H結(jié)直腸癌的一線標(biāo)準(zhǔn)療法就是使用PD1單抗 ！

主要基于KEYNOTE-177 研究， 詳細(xì)數(shù)據(jù)如下 ： 研究共納入 307 例既往未經(jīng)治療的 MSI-H/dMMR 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者 ， 按 1:1 的比例隨機(jī)分配 。

總體人群總生存期 （ OS ）： 帕博利珠單抗組的中位 OS 高達(dá) 77.5 個月 ， 化療組為 36.7 個月 ， 5 年 OS 率分別為 54.8% 和 44.2% 。無進(jìn)展生存期 （ PFS ）： 帕博利珠單抗組的中位 PFS 為 16.5 個月 ， 化療組為 8.2 個月 。緩解持續(xù)時間 （ DoR ）： 帕博利珠單抗組的中位 DoR 高達(dá) 75.4 個月 ， 化療組為 10.6 個月 ， 。完全緩解 （ CR ） 和部分緩解 （ PR ） 率： K藥組45%/13% ， 而化療組為33%/4% 。

但是對于MSS結(jié)直腸癌 ， PD1單抗單藥效果很差 ！ 很多嘗試都以失敗告終 。所以目前MSS結(jié)直腸癌基本上還是以VEGF+化療/EGFR+化療為主 。 RAS療法剛剛興起 ， 目前也只是在占比1-2%的KRAS G12C有所突破 。 至于為什么PD1對于MSI-H和MSS結(jié)直腸癌的療效差別如此之大 ， 相關(guān)的文獻(xiàn)汗牛充棟 ， 有興趣的可以豆包一下 ， 我就不贅述了 。

02

免疫療法對MSS結(jié)直腸癌療效不佳的原因

其實PD1對于MSS結(jié)直腸癌也不是毫無作用 ， 只是因為MSS結(jié)直腸癌PDL1表達(dá)陽性的比例只有大概20-30% ， 但VEGF表達(dá)陽性的比例高達(dá)60%-70%， 而且結(jié)直腸癌對VEGF非常敏感 ， 貝伐珠對結(jié)直腸的療效加成遠(yuǎn)好于肺癌， 因此對于一線治療 ， 某種意義上VEGF的必不可少的 ， 關(guān)鍵是PD1能增加多少療效加成而已 。

因此 ， BMS也曾做過嘗試 ，CheckMate 9X8 研究， 一項評估納武利尤單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)一線治療用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的 Ⅱ 期研究 。 195 例患者入組 ， 其中 68 例進(jìn)入 SoC 組 （ 標(biāo)準(zhǔn)療法 ， 貝伐珠+化療 ） ， 127 例進(jìn)入 nivo+SoC 組 。

其試驗結(jié)果顯示加入PD1后 ， 能夠提升ORR 、 DOR ：nivo+SoC 組的 ORR 從 SoC 組的 46% 提高到 60% ， 優(yōu)勢比為 1.72 （ 95% CI 0.96-3.10 ） ； SoC 組的中位 DOR 為 9.3 （ 7.5-11.3 ） 個月 ， nivo+SoC 組為 12.9 （ 9.0-13.1 ） 個月 。

雖然中位PFS沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著水平且中位PFS均為11.9個月 ， 但是兩者的風(fēng)險比為 0.81 （ 95% CI 0.53-1.23 ； p=0.30 ） ， 15 個月時 ， SoC 組和 nivo+SoC 組的 PFS 率分別為 21.5% 和 45% 。顯示在PFS上也能帶來相對比較明顯的療效提升 ， 預(yù)計進(jìn)一步加大樣本量也有可能能夠做出統(tǒng)計學(xué)優(yōu)勢 。

但是OS就撲街了 ： OS兩者完全沒有統(tǒng)計學(xué)優(yōu)勢 ， 甚至中位OS前者31.77個月 ， 后者30.52個月 ， OS還有所縮短 。

看到這里 ， 大家一定想到了什么 ， 對的 ，那就是著名的可樂組合的系列失利 ， 同樣的ORR提升 ， PFS改善 ， 但OS沒有獲益 ！

其原因看看不良反應(yīng)就知道了： nivo+SoC 組 3 級或 4 級不良事件發(fā)生率從 SoC 組的 48% 增加到 75% ， 因治療相關(guān)不良事件導(dǎo)致停藥的發(fā)生率從 10% 增加到 25% 。

可見 ， PD1對MSS結(jié)直腸癌雖然療效不是那么顯著 ， 但整體還是有一定療效的 ， 比如15個月PFS率顯著上升 ， ORR提升了近14% ， DOR也延長了3.6個月 ， 但同樣遭遇了類似可樂組合的高毒性副作用 ， 最后導(dǎo)致類似可樂組合的OS反而有所縮短 。

整體上來說 ，占結(jié)直腸癌絕大多數(shù)的MSS患者并沒有受益于免疫治療 ， 目前其一線標(biāo)準(zhǔn)療法還是貝伐珠單抗+化療 ， 大概PFS12個月左右 ， OS大概20多個月 。

03

AK112對MSS結(jié)直腸治療的破局

直到AK112的出現(xiàn) ， 給MSS結(jié)直腸的免疫治療帶來是曙光 ！

我們知道AK112最大的亮點在于將PD1和VEGF組成雙抗連接到一個分子上 ， 除了兩個靶點分別的作用 ， 還能起到一個雙向靶向富集的作用， 在降低兩個靶點脫靶效應(yīng)并減少毒副作用的同時 ， 能夠進(jìn)一步提升療效：公司曾做過研究 ：在VEGF存在下 ， AK112與PD-1的結(jié)合親和力在增加了18倍 ； 在PD-1存在下 ， VGEF的結(jié)合親和力增加了四倍！
我們需要注意的是一個是18倍 ， 一個是4倍 ， 這也意味著AK112對于VEGF有效的腫瘤帶來的免疫加成效應(yīng) ， 有可能超過PD1有效的腫瘤帶來的抗血管生成效應(yīng)！ 而且免疫療法對OS的加成往往會好于VEGF ， 也就是如果副作用可控的情況下 ， 免疫療法帶來的PFS的改善會帶來更大的OS改善 。

其實之前公司在2024年ESMO公布的三陰乳腺癌也能夠說明這一點：AK112聯(lián)合化療的ORR遠(yuǎn)高于歷史上的任何療法， 比如化療ORR也就40%左右 ， PDL1陽性的患者K藥聯(lián)合化療也就上升到53% ， 而AK112接近80%的ORR ； 需要注意的是PFS的數(shù)據(jù)尚不成熟 ， 在這種臨床試驗中 ， 一般隨著時間的推移 ， PFS會有進(jìn)一步的提升 ！ 即使如此 ，在K藥效果不佳的CPS<1的人群中 ， AK112的PFS也與K藥CPS>10的人群相當(dāng) ！雖然跨試驗對比只能做個參考 ， 但是K藥在CPS<1的人群中基本無效 ！ 公司也已經(jīng)開啟了AK112對三陰乳腺癌的注冊臨床 ！從這個數(shù)據(jù)來看 ， AK112對于VEGF敏感型腫瘤的免疫加成作用非常之大 ！

而公司在2024年ESMO會議公布了針對微衛(wèi)星穩(wěn)定型結(jié)直腸癌的初步數(shù)據(jù)。

依沃西聯(lián)合FOLFOXIRI方案 ：

ORR達(dá)81.8% ， DCR為100% 。 中位隨訪9個月時 ， mPFS尚未達(dá)到 ， 9個月PFS為81.4% 。

AK112對MSS結(jié)直腸的臨床數(shù)據(jù) ， 無論是ORR ， 還是PFS均遠(yuǎn)高于歷史的任何臨床試驗 ！

雖然現(xiàn)在公布的還是小樣本數(shù)據(jù) ， 但是從康方之前一貫的情況看 ， 其早期數(shù)據(jù)的臨床質(zhì)量非常高 ， 在進(jìn)入臨床后期后數(shù)據(jù)的一致性非常強(qiáng)！ 從二期臨床數(shù)據(jù)看 ， 9個月的PFS率超過80% ， 如果按照歷史經(jīng)驗看 （ 患者異質(zhì)性導(dǎo)致疾病進(jìn)展一般呈現(xiàn)線性規(guī)則 ） ，我們認(rèn)為其最終的PFS將達(dá)到15-20個月 ， 這代表AK112在這個適應(yīng)癥中的平均用藥時間將非常長 ！

04

AK112對MSS結(jié)直腸的市場空間測算

CRC按臨床分期可以分為1/2/3/4期患者 ， 其中1期2期患者不存在轉(zhuǎn)移 ， 但2期患者浸潤到漿膜或腹膜層 ， 3期患者存在一個或多個淋巴轉(zhuǎn)移 ， 而4期患者則存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 ， 其中大多數(shù) （ 80%左右 ） 存在肝轉(zhuǎn)移 。

一般而言 ， 1期患者可能不需要額外進(jìn)行輔助治療 ， 但2期以上 ， 尤其是3期的患者需要輔助治療 ， 而且從免疫療法如K藥等獲批的適應(yīng)癥來看 ， 一般PD1對轉(zhuǎn)移性癌癥有效的適應(yīng)癥一般對其輔助和新輔助也有療效 。 為了保守起見 ，我們假設(shè)3期和4期的患者需要用藥 ， 暫時不算入1期和2期的患者 ， 來測算以AK112為代表的PD1/VEGF的市場空間。

我們認(rèn)為CRC的市場空間不低于NSCLC ， 其核心首先在于CRC發(fā)病率很高 ， 國內(nèi)達(dá)到NSCLC50%左右 ， 海外更是達(dá)到CRC的70%； 其次在于預(yù)計AK112的在CRC的用藥時間會遠(yuǎn)高于PD1在NSCLC的用藥時間， AK112在CRC的PFS （ 一般疾病進(jìn)展后換藥 ） 預(yù)計將達(dá)到15-20個月 ， 而K藥等PD1在NSCLC的平均用藥時間估計也就6-8個月 ，兩方面綜合 ， 預(yù)計AK112在CRC的市場空間將達(dá)到甚至超過K藥等PD1在NSCLC的市場空間 ！

4.1 中國地區(qū)

2023年中國結(jié)直腸癌患者高達(dá)51.7萬 ， 83%左右的患者在發(fā)現(xiàn)時就已經(jīng)是晚期 ， 其中一半左右存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 。

如果以18個月的平均用藥時間 ， 85%的MSS比例 ， 83%的晚期率 ， 滲透率70% ， 每年用藥費用10萬 ， 那么國內(nèi)MSS結(jié)直腸癌的市場空間 ， 51.7*0.85*0.83*0.7*1.5*10 ， 那么整體市場規(guī)模將達(dá)到350-400億 ，如果滲透率下降到50% ， 康方占領(lǐng)50%的市場份額 ， 那么康方的預(yù)計市場規(guī)模也將達(dá)到150億左右 ！ 關(guān)鍵是這個適應(yīng)癥別的PD1都無效 ， 完全沒有競爭 ！ 僅僅這個適應(yīng)癥 ， 就足夠支撐康方目前的市場價值 ！

4.2 美國及其他發(fā)達(dá)國家

歐美發(fā)達(dá)國家結(jié)直腸的發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于中國， 其原因可能是因為歐美國家蔬菜水果食用過少導(dǎo)致 。 CRC相對比肺癌更容易被更早發(fā)現(xiàn) ， 主要是容易出現(xiàn)便秘便血等腸道癥狀 ， 家庭醫(yī)生和體檢更加普及使得國外的晚期率低于中國 ， 一般而言 ， 海外首診的晚期率60%左右 ， 其中出現(xiàn)局部轉(zhuǎn)移的大概35% ， 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的大概25% 。 一般而言 ， 這兩者都能夠顯著受益于AK112 。 當(dāng)然 ， 2期患者大概占比也有25%左右 ， 這部分患者的術(shù)后輔助不排除AK112也有療效 （ 參照PD1的免疫療法 ， 其在轉(zhuǎn)移性的4期患者有效的 ， 在輔助和新輔一般也有效果 ） ， 我們同樣也只計入3期以上的患者 。

美國： CRC 新發(fā)病例約 15 萬左右 ， 其中晚期率大概60% ， 晚期中MSS占比達(dá)到90% ， 滲透率70% ， 每年治療費用 15 萬美元 ， 平均用藥時間一年半 ， 那么美國的市場將達(dá)到120億美元以上 。

歐盟和英國： CRC 新發(fā)病例約 30萬人左右 （ 歐洲大概50萬 ， 歐盟人口占60%推算 ） ， 其中晚期率大概60% ， 晚期中MSS占比達(dá)到90% ， 滲透率70% ， 每年治療費用 8萬美元 ， 平均用藥時間一年半 ， 則市場規(guī)模將達(dá)到130億美元左右

其他發(fā)達(dá)國家： 日本年發(fā)病人數(shù)達(dá)到16萬 ， 其他如加拿大 、 澳大利亞 、 韓國 、 新加坡等發(fā)達(dá)國家預(yù)計加起來超過5萬 ， 假設(shè) CRC 新發(fā)病例約 20 萬 （ 估算 ） ， 發(fā)病率 、 滲透率和治療費用假設(shè)和歐盟醫(yī)藥 ， 市場規(guī)模也可能達(dá)到美國的一半左右 。

綜合起來， 其潛在市場規(guī)模國內(nèi)將有望達(dá)到200億以上 ， 而歐美也有望達(dá)到300億美元，基本上和現(xiàn)在PD1PDL1在肺癌的市場規(guī)模相當(dāng) ！也就說 ，康方AK112一旦在MSS結(jié)直腸取得革命性突破 ， 那么其市場規(guī)模將相當(dāng)于在目前僅反應(yīng)NSCLC的基礎(chǔ)上增加一倍 ， 相當(dāng)于再造一個康方 ！

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