在去年6月份，派派曾發過一篇推文，介紹了為何有些“超級老人”的認知功能遠超同齡人。然而，這項研究中，令派派最為在意的一點，其實是學者提出了一個假設——機體發育過程中最晚成熟的部分，往往是也是最先扛不住衰老壓力的部分。

這個假設有一個名字——“last-in-first-out”（最后成熟，最先衰退），我們也可以簡稱為LIFO現象。根據這一理論，學者解釋：因為大腦白質（神經細胞的軸突部分，灰質主要是細胞體）的微結構是腦組織發育成熟得比較晚的部分，因此它的退化會比其他組織結構更早。

派派因此不由得好奇，這個LIFO理論到底是為了解釋研究發現的現象而先射箭后畫的靶，還是確有其事呢？今天就來跟著派派研究研究吧~

不止大腦，我們全身都是“LIFO”？

其實，LIFO首次被提出用來描述衰老，是2005在神經科學家Naftali Raz發表的綜述中[1]。而類似的思想，則來自1881年神經學家Théodule Ribot觀察到的記憶喪失現象——最近形成的記憶最容易遺忘[1]，只不過Ribot的發現側重于記憶障礙，而非生理性衰老。

在2015年，也有一篇研究發現，那些負責整合信息、支持復雜認知功能，且發育較晚的“聯合纖維”，其隨著年齡的健康狀況（比如神經纖維的完整性、包裹神經纖維的髓鞘的好壞）下降得比那些負責傳遞基本感覺和運動信號、發育較早的“投射纖維”要明顯得多[2]：

圖注：軸向擴散率的下降通常代表神經細胞軸突的損傷；徑向擴散率的增加通常代表髓鞘損傷；部分各向異性通常代表白質纖維束的健康、完整程度。圖中可以看出，尤其在徑向擴散率和部分各向異性方面，聯合纖維（發育最晚的區域）隨著衰老的變化幅度最為明顯

這么看，LIFO理論似乎只適用于大腦？當派派將目光從神經系統中挪開后，發現LIFO其實還適用于很多地方，比如骨骼肌系統。

大家回想一下，是否長輩們在拎重物時也能走得挺穩當，但想嘗試穿針引線、扣紐扣、系鞋帶等精細動作時卻比年輕時要明顯費勁一些？因為前者由大腿、臀部這些近端的大肌肉控制，而后者則由遠端的末梢肌肉控制。

研究顯示，對于手指這類遠端肌肉而言，老年人的皮質脊髓興奮性相比年輕人要明顯降低，而近端肌肉（如肱二頭肌）的興奮性要相對保持得更久[3]：

而我們知道，肌肉的發育，也是遵循“由中軸到末梢”的順序的，軸心肌群（軀干、近端）在出生時就較為成熟了，所以嬰兒在6個月左右就能坐穩，而遠端肌群（手足）的發育相對滯后，所以嬰兒通常要9~12月大時才能初步完成手指的精細運動，握筆寫字這種更精細的操作，更是要兩歲以后才能逐步掌握。

因此，我們的肌肉系統其實也相當契合LIFO（最后成熟，最先衰退）模式。

另外，我們身體中還有一個同樣符合LIFO的重要構成——免疫系統。我們的免疫系統由先天性免疫（如巨噬細胞、NK細胞等）和適應性免疫（T細胞、B細胞）組成。

顧名思義，先天性免疫在出生時就已經“上崗”了，為我們的身體提供第一道防線，而即便到了老年，先天免疫細胞的數量也不會明顯降低，甚至一定程度上還會更加活躍（導致慢性YAN癥）。

而適應性免疫就不一樣了，它在兒童和青少年時期還在不斷增強，相比于先天免疫而言，是實打實的晚發育、晚成熟，然而，從20歲開始，培育T細胞的胸腺就開始明顯萎縮，T細胞產量銳減[4]，而這也正是老年人免疫功能低下的主要原因。

圖注：CD28+T具有激活T細胞，促進其增殖和存活的功能；而CD95+T代表了具有成熟的免疫功能，但具有潛在的凋亡傾向性的T細胞

可以跨界解釋的LIFO，到底基于何種底層邏輯？

在研究LIFO的時候，派派意外地發現，LIFO理論似乎有著強大的跨界解釋力，因為它不僅只在生物學領域出現，在許多領域同樣是常見現象，比如經濟學領域，在經濟下行或者公司裁員期間，最近雇傭的員工往往是最先失業的。

這一現象在新冠疫情導致的經濟衰退期間有過許多記錄，那些在經濟擴張后期加入的新員工通常資歷較淺，相對而言處于更加邊緣的職位，所以當資源緊縮時，這一群體的失業率會急劇上升[5]，這似乎同樣符合LIFO（last-in-first-out直譯就是“后進先出”）。

為何這種LIFO現象會如此普遍呢？一個比較主流的解釋是進化與發育過程的取舍：一個系統后來加入的部分，往往比早期形成的部分更加“特化”，或者說不那么“基礎”。

在進化和生物發育過程中，越核心的功能越是先發育并被穩定地遺傳下來，比如哺乳動物都存在軀干，卻并不都擁有五指。而如果深入到分子層面，遺傳信息的存儲與復制功能，更是所有生命所共享的，這種功能也幾乎不可能在衰老或者演化的過程中被淘汰。

而那些越是物種特有的能力，通常伴隨著更多的代價，比如更復雜、耗能更多、更脆弱。例如，人類的前額葉皮層在靈長類后期才開始擴展，它賦予了我們更高的認知能力，但其神經元的分化一直延續到20多歲，卻在衰老過程中更早退化[6]。

圖注：陰影區域代表前額葉皮層

這讓派派不由得聯想到，在軟件工程領域，有這樣一句經驗之談：在項目的最后階段匆忙添加的功能，最有可能在測試中首先暴露問題而失敗，因為它們沒有像系統的其他部分那樣，經歷過足夠長時間的測試和迭代來使其成熟和穩定[7]。

而另一個解釋LIFO現象的機制是“資源分配說”，系統在分配資源時，通常會優先保障核心組件，一旦資源變得緊張（這里的資源可以是能量、修復材料、預算等等），系統往往會優先維持那些最關鍵的部分，而削減那些相對不重要的部分（這與“一次性體細胞”理論不謀而合）。

例如，我們在青春期才發育成熟的生殖功能，在饑餓時會受到抑制，在大約四五十歲時則會呈指數型下降趨勢（相比于生存來說，生殖確實是不那么重要的）。

當然，LIFO現象也并不是什么放之四海皆準的鐵律，一個反例就是我們大腦中的海馬體，它作為大腦中古老的結構，并不是個體發育過程中最后成熟的，卻也容易在衰老過程中更早地萎縮[8]。

圖注：紅色部分為海馬體。海馬體的獨特之處在于，它是一個高度可塑的腦區，需要大量能量來支持學習和記憶，卻又偏偏“住在”一個血液供應和氧氣輸送相對有限的區域，這種供需不平衡使其在缺氧、缺血情況下尤其脆弱

總之，盡管LIFO并非定律，但其在許多領域的高解釋力，或許給我們提供了一個分析問題的角度——一個系統是如何構建起來的，往往影響著它會如何分崩離析。這一相對形而上的概念或許無法幫助當下的我們有效地抵抗衰老，但也能為我們提供一個有趣的視角，來理解為什么身體這座大廈，會以某些特定的順序“塌方”。

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