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眼科這片藍海市場蘊藏著的機會遠比想象中的多。

雖然全球獲批治療眼科疾病的藥物已有數百款，但多數都是老藥，新藥數量遠遠少于腫瘤、自免和心血管代謝等其他領域。物以稀為貴，那些具備突破性價值的創新品種在市場洗禮下展現出了強大的競爭力，也更有希望在未來長成超級大藥。

2024年，眼科市場的銷冠還是由再生元與拜耳合力打造的阿柏西普奪走，每2月注射1次的2mg低劑量版本與每4個月1次的8mg高劑量版本雙劍合璧，仍是治療視網膜疾病的第一大抗VEGF療法。

在阿柏西普憑借近百億美元的銷售戰績傲立潮頭之時，有三顆重磅新星也已經浮出水面——羅氏的法瑞西單抗、安進的替妥木單抗以及Apellis的pegcetacoplan，爆發出強勁的市場競爭力。它們從靶點技術創新、長效迭代、疾病治療需求等角度，走出了各自的成功路徑。以這些高潛力藥物為新起點，眼科市場的突圍與顛覆，才剛剛拉開序幕。

眼科領域獲批上市的重要創新藥

雙靶長效的進化

2004年是血管內皮生長因子A（VEGF-A）靶點成藥的元年。這一年，有兩款靶向藥物分別在不同的疾病領域誕生，指明兩大應用前景。羅氏的貝伐珠單抗率先奠定了VEGF-A在腫瘤領域的重要地位，之后輝瑞和Eyetech聯合開發的培加他尼獲批，書寫了抗VEGF藥物應用于眼科領域的開端。

很多眼底疾病包括新生血管性年齡相關性黃斑變性（nAMD）、糖尿病性黃斑水腫（DME）和視網膜靜脈阻塞（RVO）等在內都屬于微血管病變，而VEGF與血管病變密切相關，其在眼部過度表達可誘導異常的新生血管形成，血管通透性增加，加劇滲漏。因此，抗VEGF藥物成為了治療眼底疾病的有效手段，而這類藥物的迭代也讓眼底病治療不斷進入新篇章。

在眼底病的長期管理中，頻繁眼內注射致使患者依從性降低，影響視力獲益的情況是治療的最大痛點。基于此，致力于延長治療間隔的藥物迭代浪潮席卷而來。

從雷珠單抗到雷珠單抗植入劑的微創新轉身，從阿柏西普低劑量到高劑量版本的躍進，還有布西珠單抗實現單鏈抗體片段的優化，都緊扣長效化迭代思路。在這過程中，抗VEGF藥物市場的主導權，也從雷珠單抗向阿柏西普不斷集中。

值得注意的是，這些迭代都圍繞于VEGF單一靶點。直到2022年法瑞西單抗橫空出世，才徹底開辟出了一條雙通道進化的新路。該藥物同時靶向VEGF-A和血管生成素-2（Ang-2），通過協同效應增強血管穩定性，減少滲漏、新生血管形成和炎癥。在針對DME、nAMD和RVO繼發黃斑變性的多項III期研究中，法瑞西單抗展現了非劣于眼科銷冠阿柏西普的療效。

市場較量來得更為兇猛。盡管阿柏西普積累了先發優勢，市場銷售額維持在近百億美元級別，但無法否認的事實是，其增長幾乎停滯，而法瑞西單抗銳不可當，上市短短三年時間便創造了44億美元的年銷售額。照此勢頭，法瑞西單抗超越阿柏西普成為下一屆眼科之王可能將在兩三年內發生。

從單靶到雙靶的迭代競爭也在其他賽道上演，比較有代表性的就是PD-1和GLP-1兩大賽道。康方的PD-1/VEGF雙抗依沃西單抗頭對頭戰勝K藥，禮來的GLP-1R/GIPR雙激動劑替爾泊肽頭對頭戰勝司美格魯肽，都是賽道迭代進化的標志性事件。

在眼科領域，雙靶療法還存在更多的開發可能性。繼法瑞西單抗之后，羅氏又基于DutaFab技術平臺推進了下一代Ang2/VEGF-A雙抗zifibancimig，通過兼容港式給藥系統（PDS）的設計嘗試將治療間隔延長至每6個月1次。

Kodiak Sciences結合抗滲透和抗炎的思路押注了VEGF與IL-6靶點的組合，并開發了雙抗生物聚合物偶聯藥物（ABC）KSI-501和雙抗KSI-101兩種雙靶療法，前者已啟動頭對頭阿柏西普的III期研究。據Kodiak介紹，KSI-501采用的ABC藥物形式，可以最大限度地提高療效和持久性，使其具有每6個月給藥1次的潛力。

國內眼科玩家中，信達也相當看好雙靶療法的前景。眼科作為其重點投入的四大疾病領域之一，信達主要推進了4條臨床管線，雙靶療法占據3席，分別是全球首創CR1/VEGFR-Fc融合蛋白IBI302、Ang2/VEGF-A雙抗IBI324和VEGF-C/VEGF-A雙抗IBI333。

這3款雙靶療法圍繞VEGF靶點，展開了不同的組合搭配，其中IBI302進行VEGF與補體活化通路的雙重抑制，這是信達從病理機制出發找到的一條差異化開發路徑。

作為人體免疫系統的重要部分，補體系統通過經典途徑、凝集素途徑和旁路途經三條活化通路參與免疫。當補體系統過度激活，炎癥反應加劇，而補體異常活化介導的炎癥反應也被認為是年齡相關性黃斑變性（AMD）發病的重要原因。

因此，VEGF與補體靶向的雙重抑制有潛力協同起效。II期研究顯示，IBI302治療nAMD患者的眼最佳矯正視力（BCVA）改善情況非劣于阿柏西普2.0 mg，有每3個月給藥的潛能。

細分領域的拓荒

已經有補體藥物在AMD細分治療領域成功拓荒。從臨床分期來看，AMD可劃分為無AMD期、早期、中期和進展期4個階段。在進展期，AMD又可分為濕性或新生血管性AMD（nAMD，占比10-20%）及干性AMD（占比80-90%）兩類，兩者的疾病表現有所區別，相應治療策略也不盡相同。

前者的特征是視網膜下有異常的新生血管形成，而抗VEGF藥物正好可以對因治療。至于更為常見的干性AMD，雖然較nAMD進展緩慢，但若進展到發生地圖樣萎縮（GA）病變，也會導致進行性和不可逆的視力喪失。

針對GA的藥物開發，是業界公認的一道難題，比較主流的解題思路是通過抑制補體系統過度激活來延緩進展，但即便如羅氏這般的眼科巨頭也曾在此鎩羽而歸。根據醫藥魔方數據庫，羅氏已有3款GA療法先后折戟，包括推進至III期臨床階段的CFD單抗lampalizumab。此外，諾華和阿斯利康旗下補體藥物也在拓展GA適應癥方面數次碰釘。

在這樣坎坷的開發背景下，Apellis的補體C3抑制劑pegcetagoplan作為破局者出現了。該藥物于2023年2月獲FDA批準治療AMD繼發GA，成為首款獲FDA批準的GA療法。杜克大學醫學中心眼科副教授Eleonora Lad當時評論道，這是十多年來視網膜眼科領域最重要的事件。

同年8月，安斯泰來以59億美元收購囊獲的補體C5抑制劑avacincaptad pegol也獲得了FDA批準，同樣用于AMD繼發GA。無論是pegcetagoplan，還是avacincaptad pegol，給藥劑量都較為靈活，支持每1或2個月一次。

兩款GA療法甫一上市便交出了相當出彩的成績單。Pegcetagoplan上市首月的銷售額已超千萬美元，其上市后的首個完整年也就是2024年的銷售額達6.12億美元。Avacincaptad pegol 2024年的銷售額約合3.40億美元（513億日元）。

而且研究表明，隨著治療延長，pegcetagoplan和avacincaptad pegol的療效進一步提高，支持患者建立長期用藥的習慣。可以預想，在其他對手還未問世前，兩款GA療法將在增長快車道上加速馳騁。

從臨床突破到商業化成功，兩款療法照亮了補體藥物治療GA的應用道路，鼓舞開發者繼續前進。2024年，再生元啟動了靶向C5的RNAi療法cemdisiran±C5單抗pozelimab治療GA的III期臨床。補體抑制劑聯合同靶點RNAi療法可能也是GA治療迭代的趨勢，Apellis計劃于今年推進靶向C3的APL-3007+pegcetagoplan的II期臨床，旨在全面阻斷視網膜和脈絡膜補體活性。

與GA領域經歷的治療空白相似，由于發病機制尚不完全清楚，甲狀腺眼病（TED）也曾是一個無新藥可用的復雜病種，過往較依賴于激素治療。這是成人中最常見的眼眶相關疾病，可引起眼球突出、復視、眼瞼退縮等。

2020年，Horizon的替妥木單抗獲批，創造了歷史轉折點。替妥木單抗的靶標選擇很關鍵，針對TED關鍵致病靶細胞即眼眶成纖維細胞(OF)表面高表達的胰島素樣生長因素-1受體（IGF-1R）。

作為首款獲FDA批準的TED療法，替妥木單抗上市第一年便創造了8.20億美元的好成績，2021年翻倍增長至16.61億美元。接著在2022年末，安進按捺不住宣布以278億美元收購Horizon，有部分原因就是看中了替妥木單抗的商業價值。

替妥木單抗身后已有快速跟隨者。信達生物的改良型IGF-1R單抗替妥尤單抗于近期獲批上市，而替妥木單抗在中國尚處于獲批臨床階段，再加上其在中國的核心化合物專利已于2024年7月到期。天時地利，中國市場的這杯羹，終究是信達先分得。

以替妥木單抗為競爭目標，還有玩家進行了更具差異化的管線布局。Viridian是個中代表，一手打造了veligrotug（VRDN-001）和VRDN-003兩款IGF-1R單抗，創新程度依次加深。

Veligrotug治療TED的III期研究已成功，預計于今年下半年申報上市。相較于替妥木單抗需要更高劑量8次輸注的給藥方案，veligrotug以低劑量實現了快速起效，且僅需5次輸注，每次輸注的時長也更短。

VRDN-003則提供了皮下注射的選擇，配套自動注射筆有望實現居家治療；此外，VRDN-003的半衰期進一步延長，支持每4周或8周給藥一次。有競爭才有突破，這些療法的出現，無疑推動TED治療往更高層次躍遷。

結語

無論是nAMD療法的雙靶長效進化，還是補體藥物攻克GA，抑或是IGF-1R單抗填補TED治療空白，這些創新案例都體現了同一開發邏輯：真正的顛覆源于對疾病本質的再探索，而非陷于對現有藥物的微調。如果能夠做到這一點，那么即便是在成熟的治療領域，也有機會打破路徑依賴，在紅海中迭代開辟新藍海。

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