約書亞·桑內斯

Joshua Sanes

哈佛大學分子與細胞生物學教授

約書亞·桑內斯在耶魯大學獲得學士學位，并在哈佛大學獲得博士學位。他是哈佛大學大腦科學中心的創(chuàng)始主任、美國國家科學院和美國藝術與科學院成員。他在密蘇里州圣路易斯的華盛頓大學任教超過20年，然后于2004年回到哈佛大學。他和同事們主要研究突觸的形成，并開創(chuàng)了標記和操縱神經(jīng)元及突觸形成的新方法。

在過去20年中，桑內斯及其團隊專注于視網(wǎng)膜的研究，包括特定的連接模式如何形成復雜的神經(jīng)回路，這些回路是視覺感知最初步驟的基礎。最近，他們還將研究擴展到對多個物種（包括人類）視網(wǎng)膜細胞類型的全面分類。曾發(fā)表學術論文400多篇，并曾獲得舒策獎（Schuetze Award）、格魯伯神經(jīng)科學獎（Gruber Neuroscience Prize）、考恩獎（Cowan Award）、珀爾-北卡羅來納大學神經(jīng)科學獎（Perl-UNC Neuroscience Prize）以及愛德華·M·斯科爾尼克神經(jīng)科學獎（Edward M. Scolnick Prize in Neuroscience），還被以色列耶路撒冷的希伯來大學授予榮譽博士學位。

前言

當我還是對精神疾病充滿好奇的心理學本科生時，曾寫過一篇關于精神分裂癥的期末論文。當時，我對雙胞胎在精神分裂癥中的“共病率”尤其感興趣：如果一對雙胞胎里有一人患有精神分裂癥，那么另一位也患病的可能性有多大？結果表明，同卵雙胞胎（幾乎共享全部DNA）患精神分裂癥的共病率比異卵雙胞胎（僅共享大約一半DNA）高出兩倍多，這說明遺傳因素在很大程度上決定了該疾病的易感性。

這一結論對當時的主流觀點構成了相當大的挑戰(zhàn)，主流觀點認為童年創(chuàng)傷或糟糕的幼時教育等環(huán)境因素會導致精神分裂癥。不過，這一結論并非無懈可擊，因為同卵雙胞胎在成長環(huán)境方面也比異卵雙胞胎更相似，尤其是當一對異卵雙胞胎的性別不同時。但是后來的研究發(fā)現(xiàn)，患有精神分裂癥的被領養(yǎng)者的直系親屬，患病的可能性比他們的收養(yǎng)親屬高出數(shù)倍，這反駁了共享環(huán)境是主要致病因素的觀點。

對我而言，這項研究是我從心理學轉向神經(jīng)分子生物學的主要動力。對于整個精神健康領域而言，在20世紀最后幾十年間，它促使人們開始尋找精神分裂癥患者體內發(fā)生突變的基因。起初，人們根據(jù)當時流行的病因學理論篩選并研究候選基因。然而，我們現(xiàn)在意識到當時的方法并不足以完成這項任務，因此這一篩選過程等于白費力氣。

不過自那以后，基因技術取得了進步，DNA測序的成本也大幅下降。隨著外顯子測序、全基因組測序以及全基因組關聯(lián)研究（genome-wide association studies, GWAS）等技術的問世，研究人員已經(jīng)能夠對超過10萬名精神分裂癥患者以及更多神經(jīng)發(fā)育正常的“對照組”人群進行“基因分型”。

通過這種方式，研究人員已經(jīng)確定了300多個在精神分裂癥患者中更常見的基因位點。現(xiàn)在很明確的是，并不存在所謂的“精神分裂癥基因”。少數(shù)基因突變確實會顯著增加患精神分裂癥的風險，但它們僅存在于極少數(shù)病例。常見突變基因則攜帶了雙胞胎研究中觀察到的大部分遺傳信息，而這些突變只是使人們更容易患該疾病，即攜帶風險基因的人比沒有攜帶的人患精神分裂癥的可能性略高（通常大約高1%）。這種模式促成了“多基因風險評分”（polygenic risk score）概念的形成：把基因組中每個變異對風險的貢獻加在一起，就能估算出總體易感水平。

精神分裂癥缺乏生物標志物和良好的動物模型，而這兩者對于揭示其他疾病病因而言一直至關重要。

盡管我們已經(jīng)取得了豐碩成果，但我認為最終結論仍然是：遺傳學尚未像我們所期望的那樣揭示關于精神分裂癥的致病因素。為什么呢？有幾個因素使得研究精神分裂癥以及其他精神疾病特別困難。精神分裂癥迄今沒有可靠的生物標志物，也缺乏良好的動物模型，這兩者在研究其他疾病病因的過程中都發(fā)揮了至關重要的作用。而且精神分裂癥很可能并不是一種單一的疾病，因此當把所有患者放在一起考慮時，僅存在于部分病例中的基因突變可能會被忽視。

然而在這里，我想集中談兩個與遺傳學研究相關、或可能在更廣泛的精神疾病中也很常見的問題。其中一個涉及少數(shù)可能具有“致病性”的基因，另外一個涉及許多對易感性有較小影響的基因。為了說明這一點，我將分別使用汽車和結核病作為隱喻。

?圖源：Antlii

為什么精神分裂癥病因難定？

研究人員已經(jīng)確定了大約十幾個可能導致精神分裂癥的基因變異。這些變異并不是嚴格意義上的致病原因，因為相關變異也存在于部分神經(jīng)正常的人群中。但是，變異出現(xiàn)的比值比*令人印象深刻，在某些情況下甚至超過10倍。學界曾希望這些基因能揭示某種通路機制，從而為絕大多數(shù)沒有攜帶上述任何一種“極為罕見”變異，卻患有精神分裂癥的患者提供線索。

*odds ratios，即精神分裂癥患者中該變異基因出現(xiàn)的頻率與在正常人群中出現(xiàn)的頻率之比。

基于其他疾病的研究成果，我們有充分的理由保持樂觀態(tài)度。例如，在肌營養(yǎng)不良癥（muscular dystrophies）中存在的大量變異基因會編碼形成“肌營養(yǎng)不良蛋白-糖蛋白復合體”（dystrophin-glycoprotein complex）蛋白質，這種復合體對于肌肉纖維膜的抗拉強度至關重要。阿爾茨海默病則提供另一個例證，在罕見的早發(fā)性病例中發(fā)現(xiàn)的最初三個變異位于淀粉樣前體蛋白（APP）及酶復合體的兩個組分（PSN1和PSN2）中，該酶用于切割APP蛋白，以生成那些形成斑塊的肽。在這兩種疾病的案例中，基因鑒定工作都推動了機制研究的突破和治療方案的開發(fā)。

相比之下，精神分裂癥中觀察到的基因變異并不會形成一個明顯的復合體或通路，它們編碼的蛋白質參與神經(jīng)傳遞、神經(jīng)元遷移、核轉運和泛素化等過程。為什么會出現(xiàn)這樣的多樣化呢？我認為，這主要是因為精神分裂癥在本質上比肌營養(yǎng)不良癥或阿爾茨海默病等退行性疾病更為復雜——破壞認知功能的方式遠比損傷神經(jīng)元或肌肉纖維的方式要多。

這里就可以用汽車的例子來類比：假設你發(fā)現(xiàn)一輛汽車因為左后軸斷裂而無法行駛。下次再遇到故障時，你可能會先檢查左后軸，然后可能會檢查左后輪胎或右后軸，依此類推。但如果你對汽車的工作原理一無所知，你就不會想到去檢查電池、化油器、燃油泵、發(fā)電機、變速箱或油箱。如果你只是通過更換車軸來修理所有損壞的汽車，你的成功率將會非常低。從本質上講，盡管阿爾茨海默病和肌營養(yǎng)不良癥很復雜，但相較于精神分裂癥，它們更像自行車，而不是汽車。

全基因組關聯(lián)研究（GWAS）一直受到另一個問題的困擾。從首次研究開始，人們就意識到這種方法發(fā)現(xiàn)的基因位點對精神分裂癥易感性的影響較小。這就是為什么需要通過數(shù)萬病例分析及跨人群的嚴謹復現(xiàn)才能可靠鑒定這些位點。然而，就像超罕見變異（ultra-rare variants）研究的情況一樣，學界曾合理設想這些位點可能聚集成可解析機制或可開發(fā)療法的通路。但遺憾的是，到目前為止，這一目標尚未實現(xiàn)。

?圖源： Adrià Voltà

為什么遺傳學方法

對精神疾病研究幫助有限？

為什么會失敗？也許傳染病的遺傳學研究能提供了一些線索。事實證明，許多傳染病，包括瘧疾、麻風、脊髓灰質炎和結核病都具有可遺傳的部分。以結核病為例，其遺傳率估計值約為0.5，與精神分裂癥相近。何以如此？

我們明確知曉結核病（以及麻風病和脊髓灰質炎）的確切病因絕對不是我們基因的改變。其實，結核病與基因聯(lián)系起來的關鍵在于：相關基因編碼的蛋白質影響微生物受體、免疫應答強度、炎癥水平或有效免疫反應能力。換句話說，如果人們暴露于高濃度的結合分枝桿菌中，那么大多數(shù)人會患上結核病。如果環(huán)境中的結核分枝桿菌的菌體數(shù)量很少，幾乎沒有人會患病。然而，在一般暴露水平下，“易感基因”的突變將顯著決定個體是否發(fā)病及病情嚴重程度。

核心在于，除非事先知道結核病是由細菌引起的，否則識別再多的易感基因都不可能幫助你確定病因。事實上，考慮到這些基因中的許多還會影響其他疾病的易感性，你可能會離真相漸行漸遠。你會像精神科醫(yī)生那樣感到困惑：為什么這么多不同的疾病會共享相當一部分遺傳結構？答案可能是這些基因與跨疾病的共同因素有關，而不是特定疾病的直接病因。

盡管有大量的研究成果，但我認為結論依然不變——遺傳學尚未如我們期望的那樣揭示精神分裂癥的病因。

我們應該得出什么結論呢？我當然不會質疑尋找那些或是導致疾病、或使人體易患疾病、或提供治療靶點的基因的價值。大量的成功案例已經(jīng)證明，基因組測序技術將繼續(xù)作為疾病相關研究的核心手段。另一方面，在腦疾病領域，遺傳學方法對于那些細胞出現(xiàn)功能障礙或死亡的疾病（如神經(jīng)退行性疾病或神經(jīng)學性疾病）可能更有價值，而對于那些主要表現(xiàn)為神經(jīng)環(huán)路功能失調但缺乏明顯細胞病理學改變的疾病（如行為或精神疾病）則價值相對有限。

解開精神分裂癥、雙相情感障礙、抑郁癥、自閉癥等疾病的奧秘，可能還需要更多地依賴其他方法。例如，利用人類神經(jīng)類器官（human neural organoids）探索細胞與分子變化；通過神經(jīng)影像學（neuroimaging）觀測系統(tǒng)級擾動；開發(fā)更優(yōu)生物標志物（biomarkers）并識別特定受累細胞類型。從長遠來看，這些新興方法的研究結果可以與遺傳數(shù)據(jù)相結合，幫助我們理解精神分裂癥的發(fā)病機制，并為開發(fā)有效的治療方法提供支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.53053/OWOR2412

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