肝細胞癌（ HCC ）是全球癌癥相關死亡的第三大原因。肝臟為代謝器官，產生初級膽汁酸，儲存糖原，調節碳水化合物和脂肪酸的代謝，并為身體排毒。初級膽汁酸在肝臟中由膽固醇產生，并通過腸道菌群代謝為次級膽汁酸；膽汁酸是胃腸道的關鍵成分，將腸道微生物群與肝臟和腸道代謝聯系起來。有研究表明膽汁酸代謝紊亂、生態失調與肝癌的發生和發展之間存在關聯。

2025年2月發表于Cell Metabolism （IF=27.7）雜志名為 AKR1D1 suppresses liver cancer progression by promoting bile acid metabolism-mediated NK cell cytotoxicity的研究，揭示了 AKR1D1與HCC之間聯系，并表明靶向iso-LCA可能是激活NK細胞毒性治療HCC的一種有希望的策略。

AKR1D1缺乏通過增加肝臟 iso-LCA 水平損害NK細胞的細胞毒性

研究發現肝癌腫瘤組織中 AKR1D1 下調，與野生型 WT 小鼠相比，AKR 1D 1 小鼠中 HCC 的發病率顯著增加，腫瘤生長增強。通過RNA-seq分析HCC 模型中 WT 和 AKR 1D 1 小鼠的肝組織，結果顯示AKR1D1為主要調控基因。GO富集分析進一步表明，AKR1D1 通過干擾免疫細胞的功能來抑制 HCC，AKR1D1缺失導致肝 NK 細胞比例顯著降低和 CD 8 T 細胞比例增加。使用IL-15 激活 NK 細胞發現 IL-15 治療明顯延緩 HCC 進展，并減少 WT 和 AKR1D1 小鼠之間的差異，同時增加 AKR1D1 組中肝 NK 細胞和細胞毒性 NK 細胞的比例。以上數據表明，NK 細胞減少是 AKR1D1 加速肝臟腫瘤進展的原因。

AKR1D1缺失促進肝癌進展

AKR1D1缺乏減弱了NK細胞的抗腫瘤作用

Iso-LCA 以 CREB 1 依賴性方式參與 AKR 1D 1介導的 NK 細胞毒性抑制

通過LC-MS對 DEN 誘導的肝癌小鼠肝組織進行靶向代謝組學分析，結果表明，AKR1D1 基因敲除后，與WT相比，肝組織中膽汁酸的組成發生了改變。從小鼠脾臟中分離 NK 細胞，并將其在含有 IL-2/IL-15 以及上述不同次級膽汁酸的培養基中培養，結果顯示iso-LCA 處理最有效抑制 NK 細胞的 IFN-γ和 TNF-α分泌。

為鑒定在 iso-LCA 處理后負責 IFN-g 和 TNF-α分泌的基因，進一步檢測了幾種轉錄因子的表達。流式細胞術結果顯示，轉錄因子 CREB 1 的磷酸化水平明顯受到 iso-LCA 的抑制，而其他幾種轉錄因子則不受影響。與 WT 組相比，從 AKR 1D 1 小鼠分離的 HCC 浸潤性 NK 細胞顯示出顯著降低的 p-CREB 1 水平。

綜合表明iso-LCA 通過抑制 p-CREB 1 水平減弱 NK 細胞的細胞毒性作用，導致 HCC 中的腫瘤細胞逃避。

Iso-LCA以CREB1 依賴的方式參與AKR1D1介導的NK細胞毒性抑制

Iso-LCA拮抗劑SPI可提高抗PD1抗體的抗腫瘤效率

許多代謝產物具有多種結構類似物并影響其功能，研究推測 iso-LCA 對 NK 細胞的抑制作用可能被其結構類似物抵消。通過在藥物庫中篩選藥物，研究基于與 iso-LCA 的結構相似性選擇了 8 種化合物并分別加入到含有 iso-LCA 的 NK 細胞培養基中進行體外檢測。流式細胞術結果顯示 SPI 在恢復 NK 細胞的細胞毒性方面最有效。腫瘤細胞注射 4 周后,與對照處理的 AKR1D1 KO小鼠相比，單獨用 SPI 或抗 PD 1 抗體處理的 AKR1D1 KO小鼠的肝腫瘤減少， SPI 和抗 PD 1 抗體的組合對 HCC 進展具有顯著的協同抑制作用。表明iso-LCA 拮抗劑 SPI 與免疫檢查點阻斷劑一起可以有效地提高 NK 細胞的抗腫瘤免疫力，并抑制 HCC 生長。

Iso-LCA拮抗劑SPI可提高抗pd1抗體在HCC治療中的抗腫瘤效果

總之，研究結果強調了 AKR1D1 在調節腸道微生物群-膽汁酸軸中的作用，有助于 HCC 中的 NK 細胞功能障礙，并為靶向 NK 細胞功能以改善 HCC 治療結果提供了潛在的策略。膽汁酸受體在免疫調節中發揮著多種作用。雖然對 NK 細胞沒有既定的調控，但目前尚不清楚 FXR 和 GPBAR 1 是否對 AKR1D1 KO 小鼠中的其他免疫細胞產生類似的影響。需要進一步的研究來確定這些受體如何通過與膽汁酸的相互作用影響免疫功能。