在自身免疫疾病中，耐受性抗原提呈細胞（tolerogenic antigen-presenting cell，tol-APC）有望成為疾病治療中抑制 T 細胞活化的手段。然而，患者自體抗原呈遞細胞的分離和體外操作成本高昂，并且該過程是為每位患者定制的。

2025 年 3 月 28 日，中國科學技術大學王育才教授團隊與阿法納生物合作，在

Nature

該研究創新性地構建了低免疫原性的脂質納米顆粒（LNP）遞送PD-L1 mRNA，在體內直接編程生成耐受性抗原呈遞細胞（tol-APC），從而開發出了一種基于 LNP-mRNA 的“反向疫苗”策略，將 mRNA 技術的應用拓展到了“誘導免疫耐受”這一全新方向，并在類風濕性關節炎與潰瘍性結腸炎等自身免疫病模型中展現出卓越療效。

自身免疫病療法的變革時刻已至

自身免疫疾病是一類因免疫系統“誤傷”自身組織所引發的慢性疾病，包括系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、炎癥性腸病、多發性硬化以及 1 型糖尿病等。全球患者超過 5 億人，且發病率持續上升，年輕化趨勢明顯，長期治療負擔沉重。

近年來，CAR-T 細胞療法在自身免疫疾病的治療中不斷取得突破，但該療法需體外操作、生產成本高昂、患者個體差異大、副作用風險高等問題，限制了其在自身免疫領域的廣泛應用。因此，迫切需要一種更高效、安全、成本可控、適配廣泛人群的新型療法來打破當前的治療瓶頸。

mRNA技術首次走向“免疫耐受”新路徑

mRNA 技術自新冠疫情以來迅速成熟，已驗證其在傳染病疫苗和腫瘤治療中的高效表達與快速響應能力。目前全球數百項 mRNA 藥物臨床試驗主要集中在預防性疫苗和腫瘤免疫治療兩大領域。但“免疫激活”并非 mRNA 的唯一方向，其可編程、可遞送、可控制表達的特性同樣具備誘導“免疫耐受”的巨大潛力。

具有免疫耐受性的抗原呈遞細胞（APC）有望成為治療自身免疫疾病中抑制 T 細胞活化的療法。然而，患者自體抗原呈遞細胞的分離和體外操作成本高昂，而且這一過程需要為每位患者進行量身定制。

在這項最新研究中，研究團隊證明了通過脂質納米顆粒（LNP）遞送編碼抑制性蛋白程序性死亡配體-1（PD-L1）的 mRNA，可在體內生成耐受性抗原呈遞細胞（tol-APC）。

研究團隊對脂質納米顆粒（LNP）配方進行了優化，通過降低可電離脂質上的氮原子與封裝的 mRNA 上的磷酸基團的摩爾比，將 LNP 免疫原性降至最低，構建了低免疫原性的脂質納米顆粒。

在此基礎上，研究團隊將 mRNA 應用拓展到了“誘導免疫耐受”這一全新方向，首次實現無需體外細胞操作、直接在體內構建功能性耐受性抗原呈遞細胞（tol-APC）的治療策略。

接下來，研究團隊在類風濕性關節炎和潰瘍性結腸炎這兩種自身免疫疾病小鼠模型中進行了驗證，結果顯示，皮下注射低免疫原性的脂質納米顆粒封裝的 PD-L1 mRNA，結果顯示，不僅能選擇性抑制致病性 T 細胞的活化，還能擴大調節性 T 細胞（Treg）群體，從而有效阻止了疾病進展，真正實現“精準抑制病灶、重建免疫耐受”的自免治療新機制，具有極強的疾病特異性和長期療效潛力。

研究團隊表示，該方法具有相當大的可轉化潛力。首先，與利用雷帕霉素、地塞米松等低分子量免疫抑制劑誘導耐受性抗原呈遞細胞（tol-APC）的傳統方法不同，皮下給藥的 LNP-mRNA 主要被抗原呈遞細胞攝取，這種靶向遞送可最大程度減少脫靶效應，并最大限度發揮治療潛力。其次，mRNA 的瞬時表達確保了治療后抗原呈遞細胞功能得以恢復，對正常免疫系統的影響可控，突顯了該策略的安全性和實用性。第三，與用于生成耐受性抗原呈遞細胞的細胞過繼轉移方法相比，LNP-mRNA 的預估生產成本顯著降低，相比現有的 CAR-T 細胞療法具有明顯的成本優勢，從而帶來了顯著的經濟優勢，提高了治療可及性，并減輕了醫保系統的經濟壓力。

此外，該方法的潛在應用遠不止自身免疫疾病，例如，在器官和組織移植的情況下，實現免疫耐受對于防止移植物排斥至關重要。因此，可用于治療移植物抗宿主病（GvHD），改善患者的移植結果，減少對長期免疫抑制療法的依賴。

總的來說，這項研究為治療自身免疫疾病引入了有前景的新方法，突出了利用工程改造的耐受性抗原提呈細胞（tol-APC）的策略。研究結果為自身免疫疾病以及其他廣泛的免疫紊亂的治療提供了新見解。

展望未來：構建下一代免疫治療平臺

目前，全球自身免疫疾病藥物市場已超過 1000 億美元，并仍以每年近 8% 的速度增長。當前主流治療藥物多為廣譜免疫抑制劑，易造成長期副作用和治療耐藥。而 mRNA tol-APC 技術則有望實現“抗原特異性耐受”，為患者帶來治本級療效的同時，重塑行業治療格局。

據悉，阿法納生物將持續推動該技術的臨床轉化，重點布局包括系統性紅斑狼瘡、多發性硬化、1 型糖尿病、干燥綜合征等多個臨床需求未被滿足的自身免疫疾病，并逐步拓展至過敏、移植物抗宿主病（GvHD）等“異常免疫活化”相關疾病。同時，該平臺亦可與個性化抗原篩選、AI 驅動靶點預測等技術協同，構建下一代“精確、柔性、可調控”的免疫治療新體系。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41551-025-01373-0

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撰寫| 生物世界

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設計| Alice