【導讀】胰腺導管腺癌（PDAC）的特征是癌細胞被豐富的基質成分所包圍，這可能是其對包括免疫療法在內的各種治療干預措施響應有限的原因。

3月31日，華中科技大學研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“PPY-Induced iCAFs Cultivate an Immunosuppressive Microenvironment in Pancreatic Cancer”，本研究中，研究人員通過單細胞 RNA 測序分析篩選出癌細胞分泌蛋白，并驗證了胰多肽（PPY）是一種有效的誘導劑。研究人員通過人類胰腺導管腺癌（PDAC）組織微陣列、原位同種異體移植小鼠模型和共培養實驗，證實了 PPY 在 iCAF 誘導中的關鍵作用。機制研究揭示，PPY 通過表皮生長因子受體（EGFR）激活非經典 NF-κB 通路誘導 iCAFs。尤其是，在 KPC（KrasLSL-G12D/+；Trp53LSL-R172H/+；Pdx1-Cre）小鼠中，靶向 PPY 可增強抗 PD-1 免疫治療的效果，這從 PET-CT 成像顯示的腫瘤負荷降低和生存率提高得到了證實。這項研究有望為通過靶向 iCAFs 的關鍵誘導劑來改善 PDAC 的免疫治療提供一種新策略。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202413432

研究背景

01

胰腺導管腺癌（PDAC）是一種致死率極高的疾病，5 年生存率約為 10%，對包括免疫療法在內的多種治療手段反應不佳。通常認為胰腺癌是一種免疫學上的“冷”腫瘤，其腫瘤微環境（TME）中缺乏有效識別和清除癌細胞的免疫細胞群，同時存在大量免疫抑制細胞，如髓源性抑制細胞（MDSCs）和腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）。理解并調節這種“冷”免疫環境可能是改善 PDAC 免疫治療效果的關鍵。

新的證據表明，癌相關成纖維細胞（CAF）表型具有高度動態性，能夠相互轉換，這取決于胰腺導管腺癌（PDAC）微環境中的空間和生化線索。包括白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-17A（IL-17A）、成纖維細胞生長因子19（FGF19）和環狀CUL2（circCUL2）在內的多種因素已被證實可誘導炎癥型CAF表型，并導致PDAC預后不良。相反，抑制Hedgehog通路已被證明可減少肌成纖維細胞型CAF（myCAF）的數量，同時增加免疫調節型CAF（iCAF）的數量，從而形成更強的免疫抑制微環境。這些發現凸顯了針對iCAF誘導和轉化進行靶向治療作為增強PDAC免疫治療效果策略的潛力。有必要確定更精準的方法，專門調節胰腺腫瘤微環境中的免疫抑制性癌相關成纖維細胞。

PPY 誘導的癌相關成纖維細胞重塑胰腺導管腺癌免疫微環境并促進癌癥進展

02

研究人員研究了 PPY 誘導的 iCAFs 對胰腺導管腺癌（PDAC）免疫微環境的影響。首先，研究人員對原位同種異體移植小鼠模型的癌組織中免疫細胞浸潤情況進行了全面分析。尤其是，研究人員注意到 PPY 過表達組中耗竭的 CD8+ T（Tex）細胞浸潤增強。這些細胞對癌細胞僅施加微弱或短暫的免疫壓力，使其逆轉成為免疫治療策略的關鍵目標。相反，在癌細胞中下調 PPY 導致腫瘤微環境（TME）中 iCAFs 的比例降低，同時 M2 巨噬細胞和 MDSCs 的浸潤減少，但 T 細胞水平升高。值得注意的是，CD8+ T 細胞的浸潤高于對照組，而 Tex 細胞的比例則相應下降。更重要的是，通過體內成像系統（IVIS）評估腫瘤體積時，PPY 過表達組的腫瘤體積大于對照組，而 PPY 下調組的腫瘤體積小于對照組。這些發現與實驗終點時提取的腫瘤組織的肉眼圖像一致。

研究結果表明，PPY 誘導的 iCAFs 可通過將巨噬細胞極化為 M2 表型并促進 MDSC 的募集，在胰腺導管腺癌（PDAC）中培養出免疫抑制環境。這些免疫抑制細胞可能導致腫瘤微環境（TME）中 CD8+T 細胞數量減少以及其耗竭表型。近期研究表明，通過阻斷 PD-1 或其他抑制性通路可實現 Tex 細胞的重新激活，這為抗腫瘤治療提供了潛在途徑。

PPY 誘導的癌相關成纖維細胞培養了胰腺導管腺癌的免疫抑制微環境，并促進癌癥進展。

結論

03

總之，本研究在體外和體內篩選并驗證了 PPY 是誘導 iCAFs 的強效誘導劑，并通過 PPY-EGFR-NF-κB2 軸闡明了其作用機制。PPY 誘導的 iCAFs 在胰腺導管腺癌（PDAC）中創造免疫抑制微環境的關鍵作用，凸顯了其作為增強免疫治療效果的治療靶點的潛力。這項工作為開發靶向胰腺癌細胞與 CAFs 之間通訊的聯合療法奠定了基礎，有可能改善 PDAC 患者的預后。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202413432

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