引言：創新浪潮下的“千軍萬馬過獨木橋”

近年來，腫瘤免疫藥物開發如火如荼，并且已經取得了一些具有里程碑意義的成功范例，例如靶向 PD-1 或 PD-L1 抗體抑制劑的開發，以及靶向 CD19 的 T 細胞過繼治療。然而，圍繞著這些一小部分的明星靶點，生物制藥開發管線聚集在一起： 2023 年，全球 TOP10 藥企的研發管線中，68%的項目集中于已被“過度開發”的靶點（如 PD-1 、 CD19 ），而這一比例在 2000 年僅為 16% 。這組數據揭示了一個殘酷現實：生物制藥行業正陷入 “ 羊群效應 ” 的旋渦。

盡管這種方式對于中小型制藥企業的發展通常是非常有效的，但是無論在預期的患者獲益還是商業成功方面，這些后進入管線的增量投資是否代表了生物制藥研發資源的有效利用仍值得商榷。

一、羊群效應：數據揭示的研發“內卷化危機”

通過分析生物制藥管線的時間數據，并評估一段時間內最受歡迎的靶標和適應癥的開發管線數量，我們可以來了解這種“羊群效應”的趨勢。分析表明，隨著時間的推移，在積極的臨床開發中，各種靶標的開發管線數量顯著增加。2000年，每個調查中的靶標平均有三項開發管線；自那以來，這一數字翻了一番多，在2022年達到了每個靶標有7項積極開發的管線。這一趨勢在腫瘤學相關靶點方面尤為明顯，2022年每個調查中的靶點達到9項在研管線，相比2000年增長了五倍多。

“羊群效應”的增加在整體管線中是一個廣泛趨勢，在最熱點的靶標中尤為突出。從最活躍的十大靶標的管線變化可以看出，從2000年到2020年，每個靶標的管線平均增長了4.7倍。

此外，從大型制藥公司的管線變化中也可以看到這一趨勢。分析顯示，2000年，這些大型制藥公司平均有16%的靶標管線表現出顯著的“羊群效應”（定義為每個靶標擁有五項以上的在研管線）。而到了2020年，前十大制藥公司的相應比例增至68%。

同時，在細胞和基因治療的藥物開發中也觀察到了“羊群效應”，其中9種單基因疾病在臨床開發中有10項或更多的在研管線。其中許多疾病的患病率非常低，因此，例如地中海貧血、杜興氏肌營養不良和亨廷頓舞蹈癥，如果要全面納入這三種疾病的所有活躍研究，需要目前美國所有患者群體的10%以上。考慮到試驗納入和排除標準的局限性，這表明在招募足夠的罕見病患者方面可能面臨更大的挑戰。

二、深層誘因：商業邏輯與科學邏輯的博弈目前，在生物制藥領域藥物開發中觀察到的 “ 羊群效應 ” 可能與以下幾個因素有關。

第一，生物制藥開發模式的進步為已經經過驗證的靶點創造了最佳的同類資產。例如，利用各種細胞療法、雙特異性抗體和抗體偶聯藥物在血液癌癥中靶向BCMA。

第二，為了開發新的細胞和基因治療平臺技術，通過針對經過驗證的生物靶點的戰略來降低核心技術風險。

第三，聯合療法的增加，尤其是在免疫腫瘤學領域，大公司不希望依賴另一家公司的“核心”藥物，而是選擇開發自己的藥物。最后，大多數中小型的Biotech通過“fast follow”的策略，以較低的研發成本來降低風險。

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三、蝴蝶效應：羊群狂奔背后的系統性風險

1.資源錯配：從臨床試驗到商業化的惡性循環

一個典型PD-L1單抗III期試驗需招募約600名患者，但當某靶點有20個同類項目時，全球年新增患者數可能不足以供應需求。這直接導致患者入組周期延長18個月，研發成本增加50%。結果晚期進入者的商業化收益難以覆蓋研發投入，最終拖累行業整體投資回報率。

2.創新抑制：靶點空間的隱形塌縮

前幾名的靶點承載半數以上的研發管線（集中在PD-1、GLP-1等）。這導致：未被驗證的新靶點融資困難；技術平臺同質化；過度依賴現有靶點可能阻礙下一代突破性技術的成熟應用。

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四、突圍路徑：構建差異化研發生態

然而，這種“羊群效應”是否能夠真正達到生物制藥公司所追求的目標？從目前的趨勢來看，在許多情況下，除非有明確的理由預計會有顯著的治療差異，否則繼續投資于擁擠靶標的管線似乎不太可能對研發資源形成有益利用。例如，開發下一種PD-1或PD-L1靶向抗體。事實上，更詳盡的分析表明，靶標的這種“羊群效應”與獲得批準的藥物比例之間并沒有關聯。

因此，對于藥物的開發，制藥公司應考慮以下因素：

關注投資組合的組成和優先級：在羊群效應的程度和成為一流資產的潛力方面，在不同類型的資產或靶標之間取得適當的平衡；

關注研發操作流程：在試驗設計和運營能力對保持競爭優勢越來越重要的環境中，加快開發時間表以加強競爭；

關注預期的治療益處的分化：特別是在羊群效應水平高的靶標中，可能會遇到各種挑戰，如臨床試驗的招募；

關注生物機制的新穎性：評估傳統基礎研究學術合作伙伴關系或人工智能引導的藥物發現等新方法的投資水平；

關注導致靶標受限的潛在挑戰：如向額外組織或特定細胞內的遞送，以及解決阻礙實體瘤細胞治療的免疫抑制腫瘤微環境。

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結語：走出叢林，構建研發新秩序

藥物開發的“羊群效應”是一把雙刃劍——追趕已驗證的靶點降低了個體風險，卻加劇了系統性危機。對于行業參與者，真正的破局點在于：在追求商業可行性的同時，保留挑戰未知的科學勇氣。唯有如此，才能打破內卷魔咒，迎來生物制藥的黃金時代。

參考資料：

1.Herding in the drug development pipeline. Nat Rev Drug Discov. 2023 Apr 28

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