導(dǎo)語(yǔ)

“神藥”二甲雙胍接連翻車(chē)？

提起糖尿病藥物，二甲雙胍絕對(duì)是個(gè)“老網(wǎng)紅”。作為降糖界的“扛把子”，它穩(wěn)坐“降糖神藥”的寶座，風(fēng)頭一時(shí)無(wú)兩。但沒(méi)想到，這位老將并不滿(mǎn)足于降糖，還搖身一變，被捧成了“抗癌新星”、“抗衰神器”。

然而，最近二甲雙胍卻連續(xù)“翻車(chē)”，讓人不禁懷疑它的“全能神話(huà)”是不是立不住了？在癌癥領(lǐng)域，它在卵巢癌戰(zhàn)場(chǎng)“無(wú)功而返”，聯(lián)合含鉑/紫杉醇化療未能帶來(lái)顯著生存獲益；在抗衰領(lǐng)域，它不僅未能幫助肌肉減少的老年人恢復(fù)身體機(jī)能，甚至耐受性還成了問(wèn)題。

二甲雙胍在這兩大熱門(mén)領(lǐng)域“雙撲街”，究竟是怎么回事呢？

聯(lián)合一線(xiàn)化療

未能改善卵巢癌患者PFS和OS

這次，“翻車(chē)”的主戰(zhàn)場(chǎng)之一在卵巢癌。

卵巢癌的治療像是一場(chǎng)反復(fù)上演的拉鋸戰(zhàn)。盡管初期化療效果顯著，80％的患者仍會(huì)復(fù)發(fā)，而且每次復(fù)發(fā)都會(huì)讓癌細(xì)胞對(duì)化療的敏感性降低，最終完全失控。

為了打破“復(fù)發(fā)—治療—再?gòu)?fù)發(fā)”的惡性循環(huán)，醫(yī)療界不斷嘗試新藥。但現(xiàn)實(shí)很殘酷，至今還沒(méi)有任何一種新藥能顯著提高所有卵巢癌患者的總生存期（OS），高昂的治療費(fèi)用更是讓許多患者望而卻步。

那么，有沒(méi)有一種既經(jīng)濟(jì)又有效的方法？這就引出了一個(gè)極具吸引力的思路——“藥物再利用”。這個(gè)策略的核心是發(fā)掘那些已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)、原本用于其他疾病的低成本老藥，看看它們能否在抗癌戰(zhàn)場(chǎng)上發(fā)揮新作用。而二甲雙胍，正是這樣一位意外走進(jìn)聚光燈的“候選英雄”。

越來(lái)越多的研究表明，服用二甲雙胍的糖尿病患者，癌癥風(fēng)險(xiǎn)似乎更低，它還能抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，甚至提高化療效果。面對(duì)這樣的“神奇”現(xiàn)象，科學(xué)家們滿(mǎn)懷期待，紛紛投入研究，試圖將這款糖尿病老藥變成抗癌利器。

然而，來(lái)自美國(guó)芝加哥大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)近期在Gynecologic Oncology發(fā)表的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的II期臨床試驗(yàn)[1]，卻給了這種樂(lè)觀情緒一記重拳——盡管二甲雙胍在晚期卵巢癌患者中的耐受性良好，但當(dāng)它聯(lián)合一線(xiàn)化療并作為維持治療時(shí)，并未顯著改善無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）或OS。這意味著，至少在目前的研究數(shù)據(jù)下，二甲雙胍在卵巢癌的治療中遠(yuǎn)不如人們最初期待的那般“神奇”。

從關(guān)鍵評(píng)估指標(biāo)——PFS和OS的療效分析來(lái)看，二甲雙胍在卵巢癌治療這場(chǎng)“戰(zhàn)斗”中并未表現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢(shì)。

換句話(huà)說(shuō)，二甲雙胍在延長(zhǎng)晚期卵巢癌患者的PFS或OS方面，未能帶來(lái)顯著的改善。特別是OS分析中的不利趨勢(shì)，仍表明二甲雙胍在卵巢癌治療中的效果需進(jìn)一步驗(yàn)證。

盡管療效未達(dá)預(yù)期，安全性問(wèn)題還是不能忽視。若療效不佳的同時(shí)再加上嚴(yán)重的安全隱患，那無(wú)疑是“火上澆油”。

幸運(yùn)的是，二甲雙胍在這方面的表現(xiàn)還是讓研究者們松了口氣。二甲雙胍組與安慰劑組的副作用發(fā)生率相似，且未出現(xiàn)任何預(yù)料之外的毒性反應(yīng)。這意味著，二甲雙胍并沒(méi)有為患者帶來(lái)額外的安全風(fēng)險(xiǎn)，治療過(guò)程中也未出現(xiàn)超出預(yù)期的副作用。

更重要的是，二甲雙胍未增加患者出現(xiàn)3級(jí)及以上副作用的風(fēng)險(xiǎn)，如腹瀉、惡心和嘔吐等，這些都是化療患者常常面臨的困擾。總體來(lái)看，二甲雙胍在安全性方面表現(xiàn)良好，未給患者帶來(lái)額外的負(fù)擔(dān)。

總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究表明，盡管二甲雙胍在晚期卵巢癌患者中耐受性良好，且未增加不良事件發(fā)生率，但當(dāng)它聯(lián)合一線(xiàn)化療并作為維持治療時(shí)，并未能顯著改善患者的PFS或OS，甚至有不利趨勢(shì)。

二甲雙胍未能改善

老年肌少癥患者的步行能力

抗癌戰(zhàn)場(chǎng)失利，抗衰領(lǐng)域也未能翻盤(pán)。

二甲雙胍近年來(lái)因其可能對(duì)衰老過(guò)程中的多個(gè)生物系統(tǒng)產(chǎn)生影響而被提議作為“衰老保護(hù)劑”， 不少研究者認(rèn)為，二甲雙胍或許能夠改善肌肉衰減癥和身體虛弱，從而提高老年人的身體功能。這聽(tīng)起來(lái)像是一個(gè)充滿(mǎn)潛力的突破，然而，二甲雙胍在這個(gè)熱門(mén)領(lǐng)域卻慘遭“滑鐵盧”。

日前，來(lái)自英國(guó)紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)的研究人員發(fā)表于《柳葉刀》子刊The Lancet Healthy Longevity的雙盲、隨機(jī)、平行組、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)[2]就給二甲雙胍在抗衰領(lǐng)域的前景來(lái)了個(gè)重重的打擊。研究表明，二甲雙胍未能改善老年人可能的肌肉衰減癥和身體虛弱者的4米步行速度，且在這一人群中，其耐受性較差，不良事件發(fā)生率高，效果遠(yuǎn)未達(dá)到預(yù)期。

也就是說(shuō)，二甲雙胍在4個(gè)月內(nèi)未能顯著改善老年肌少癥患者的步行能力。

從次要研究終點(diǎn)結(jié)果來(lái)看，二甲雙胍的表現(xiàn)也并未達(dá)預(yù)期。盡管它在改善疲憊感方面略有成效，但對(duì)于改善老年人的體能表現(xiàn)和脆弱狀態(tài)并未帶來(lái)顯著變化。

隨后的安全性分析更是來(lái)了一記暴擊。

那么，二甲雙胍為何會(huì)遭此“重創(chuàng)”？研究人員提出了一些合理的推測(cè)。研究中使用的二甲雙胍劑量較低，主要是為了減少副作用的風(fēng)險(xiǎn)，特別是在老年人群體中。然而，這一低劑量的設(shè)定可能導(dǎo)致藥物未能充分發(fā)揮其在改善肌肉健康方面的潛力。

總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究提示，二甲雙胍在改善老年人群體中肌肉衰減癥和身體虛弱的表現(xiàn)方面效果不佳，且其耐受性較差。

仍需指出的是，研究[1]樣本量相對(duì)較小，且患者群體主要為高分級(jí)漿液性組織學(xué)類(lèi)型，可能限制了結(jié)果的普遍性；研究[2]未調(diào)整二甲雙胍劑量可能導(dǎo)致安全性和耐受性問(wèn)題。

參考資料：

[1]Romero IL, Lengyel E, Wahner Hendrickson AE, Rodriguez GC, Leath CA 3rd, Rocconi RP, Goodheart MJ, Dewdney S, Karrison T, Fleming GF, Yamada SD. Metformin for patients with advanced stage ovarian cancer: A randomized phase II placebo-controlled trial. Gynecol Oncol. 2025 Feb 8;194:18-24. doi: 10.1016/j.ygyno.2025.02.001. Epub ahead of print. PMID: 39923680.

[2]Metformin and physical performance in older people with probable sarcopenia and physical prefrailty or frailty in England (MET-PREVENT): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial Witham, Miles D et al.The Lancet Healthy Longevity, Volume 0, Issue 0, 100695

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