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阿爾茨海默病（AD）是一種破壞性的神經退行性疾病，其核心病理特征之一是腦內β淀粉樣蛋白（Aβ）異常堆積。

在出現阿爾茨海默病早期癥狀的成年人中，靶向Aβ的單克隆抗體療法已被證實可減少β淀粉樣蛋白斑塊并延緩阿爾茨海默病的進展。然而，在無癥狀的高危人群中，該療法是否能預防或延緩臨床癥狀的出現尚不明確。

圖片來源： 123RF

顯性遺傳阿爾茨海默病（DIAD）由相關致病基因引起——包括PSEN1、PSEN2或淀粉樣前體蛋白（APP）基因突變，患者在中青年時期（30、40或50多歲）便開始出現β淀粉樣蛋白逐漸積聚，該病理過程通常在認知衰退出現前大約二十年就已開始，且癥狀的發生時間大致可以預測，因此，這類人群是驗證“早期干預”策略的理想對象。

顯性遺傳阿爾茨海默病網絡試驗組織（DIAN-TU）是一個針對DIAD患者評估多種藥物效果的臨床試驗平臺，該機構開展的DIAN-TU-001研究結果顯示，抗β淀粉樣蛋白抗體gantenerumab在無癥狀或輕度癥狀患者中顯著減少了淀粉樣斑塊并改善了部分生物標志物指標。基于這些發現，研究團隊開展了一項開放標簽擴展研究（OLE），以探索高劑量gantenerumab的長期療效和安全性。

近期，《柳葉刀-神經病學》（The Lancet Neurology）發表了該開放標簽擴展研究的2/3期臨床結果，結果顯示，攜帶導致早發性阿爾茨海默病基因突變的受試者，如果在癥狀出現前多年使用gantenerumab治療，對大腦中的淀粉樣斑塊進行清除，能夠延緩阿爾茨海默病癥狀的出現時間及癡呆的進展。此外，在接受該藥物治療時間最長（平均治療時長8年）的受試者中，gantenerumab治療將癥狀出現的風險從近乎100%降低到大約50%。

截圖來源：The Lancet Neurology

DIAN-TU-001是一項2/3期臨床研究，評估兩種靶向Aβ的藥物solanezumab和gantenerumab相較于安慰劑的療效。該研究納入了144例DIAD相關的基因突變攜帶受試者，基線臨床癡呆評定量表（CDR）評分為0分（認知正常）至1分（輕度癡呆），且處于預計發病年齡（參考同類突變攜帶者或家族史）前15年至預計發病年齡后10年之間。受試者隨機分配到gantenerumab組（52例）、solanezumab組（52例）和安慰劑組（40例）。Gantenerumab（第三代制劑）治療從起始劑量225 mg逐步遞增至1200 mg，每4周一次。

隨后開展的OLE研究在全球18個醫學中心進行，納入了74例參與雙盲階段并愿意知曉其基因突變狀態的受試者。實際73人接受了gantenerumab（第四代制劑）治療，劑量從120 mg每4周一次，逐步遞增至1500 mg每2周一次。其中13人（18%）完成了3年治療，47人因研究提前終止而停止用藥，13人因其他原因退出研究。對照組設置如下：

• 主對照組（74例）：外部自然史數據+雙盲期接受安慰劑治療的受試者數據。

• 擴展對照組（86例）：主對照組+雙盲期接受安慰劑治療但進入OLE期的受試者的雙盲期和OLE期基線數據。

該研究預先設定的中期分析主要終點為CDR-SB評分評估的復發性進展時間及CDR總分評估的首次進展時間。

• CDR評分量表用于評估癡呆的嚴重程度，包括六項：記憶力、定向力、判斷力和解決問題能力、社會事務、家庭和愛好、個人護理。

• CDR總分：評分范圍為0-3分。0分：認知正常；0.5分：極輕度認知障礙；1分：輕度癡呆；2分：中度癡呆；3分：重度癡呆。

• CDR-SB評分：是一個合計18分制的評分系統，評分越高表示癡呆程度越嚴重。

截至到2023年3月31日的數據，OLE期共有55例受試者被納入改良意向治療（mITT，在OLE基線后接受過任何劑量的gantenerumab治療、在gantenerumab治療前和基線后都至少接受過一次淀粉樣斑塊[通過PiB-PET SUVR]評估）人群分析，OLE期的中位隨訪時間為2.64年。

根據用藥療程，mITT人群又分為以下幾組：

• 任意療程（Any Gant）組（53例）：在雙盲期或OLE期接受gantenerumab治療，包括參與雙盲期研究但并沒進入OLE期的受試者。

• 最長療程（Longest Gant）組（22例）：在雙盲期和OLE期都接受gantenerumab治療的受試者，平均治療時間為8年。

• OLE期治療（OLE Only Gant）組（40例）：OLE期接受gantenerumab治療的受試者，無論雙盲期是否接受過gantenerumab，僅納入其OLE期數據，平均治療時間為2年。

▲藍色為研究人群：A.任意療程組，B.最長療程組，C.OLE期治療組；灰色底色和灰色虛線分別為主對照組和擴展對照組（圖片來源：參考資料[1]）

中期分析結果顯示：

• 從任意療程組來看，與主對照組相比，根據CDR總分評估，gantenerumab治療可使無癥狀受試者首次出現疾病進展明顯更晚，風險降低9%；無癥狀突變攜帶者基于CDR-SB評估的臨床衰退風險降低了21%。

• 從最長療程組來看，與主對照組和擴展對照組相比，根據CDR總分評估，接受最長療程治療的無癥狀受試者首次出現疾病明顯更晚，風險降低57%；無癥狀突變攜帶受試者基于CDR-SB評估的臨床衰退風險顯著降低47%。研究團隊指出，該結果提供了可能存在潛在獲益的證據，但需要進一步隨訪以確認初步發現。在該治療組中，癡呆進展速度減緩約50%，盡管從統計學上尚未得出確切結論，但該結果在臨床上具有重要意義。

• 從OLE期治療組來看，與主對照組相比，基于CDR總分和CDR-SB評估，OLE期治療組的受試者疾病都有所進展。

該研究最終分析的主要療效終點是β-淀粉樣蛋白沉積量的變化，通過11C-匹茲堡化合物B正電子發射斷層掃描（11C-PiB PET）標準攝取值比值（SUVR [PiB-PET SUVR]）在第3年時的變化來測量（不涉及和對照組對比）。分析結果顯示，與OLE研究基線相比，OLE期治療組受試者第3年校正后的SUVR平均值下降了0.71。

隨著OLE期藥物劑量提升至雙盲期的3倍，淀粉樣斑塊清除率從0.06 SUVR/年增至0.31 SUVR/年，呈現明顯的劑量依賴性效應。然而，在49例受試者中，僅有4例（8%）受試者的異常斑塊轉為正常，另有6例（12%）受試者始終維持正常水平（SUVR<1.25）。

從安全性方面來看，較高劑量的gantenerumab未發現新的或非預期的安全性問題。在所有73例受試者中，53%（39人）的受試者出現了淀粉樣蛋白相關影像學異常：47%（34人）出現微出血，30%（22人）出現水腫，6%（5人）伴有表面鐵沉積（淺層含鐵血黃素沉積癥）。未觀察到與治療相關的大出血或死亡事件。

該研究表明，在癥狀出現前幾年開始進行β淀粉樣蛋白清除可能會延緩認知衰退。該研究結果支持未來開展驗證性研究的必要性。

論文指出，該研究結果首次提供了證據，表明在疾病的無癥狀階段進行早期治療并清除β淀粉樣斑塊，可能會延緩阿爾茨海默病的出現時間并降低疾病進展的風險。此外，本研究還為長期（約8年）高劑量使用淀粉樣蛋白清除療法的安全性提供了重要洞見。

該研究的資深作者、華盛頓大學醫學院神經病學系特聘教授Randall J. Bateman博士表示，“我現在非常樂觀，因為這可能是首個臨床證據，表明我們有望為阿爾茨海默病的高危人群帶來預防措施。相信在不久的將來，我們或許能夠延緩數百萬人罹患阿爾茨海默病的時間”。

《柳葉刀-神經病學》同期評論文章指出，本研究顯示出在無癥狀家族性阿爾茨海默病中開展長期治療試驗的可行性。疾病延緩的跡象既證明了有必要對這些受試者持續隨訪，以確認早期清除β淀粉樣蛋白是否能顯著延緩認知衰退的發生時間，這些發現為后續研究奠定了基礎，未來可在DIAN-TU平臺中驗證更高效的β淀粉樣蛋白的清除療法，并將研究成果擴展至其他無癥狀的DIAD群體。

“這些令人興奮的初步發現非常清楚地揭示了，降低β淀粉樣蛋白在預防阿爾茨海默病方面可能發揮潛在作用，”美國阿爾茨海默病協會首席科學官兼醫學事務負責人Maria C. Carrillo博士表示。

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參考資料

[1] Bateman, Randall J et al., (2025). Safety and efficacy of long-term gantenerumab treatment in dominantly inherited Alzheimer's disease: an open-label extension of the phase 2/3 multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled platform DIAN-TU trial. The Lancet Neurology. DOI: 10.1016/S1474-4422(25)00024-9.

[2] Jonathan M Schott. (2025). Amyloid immunotherapy to prevent Alzheimer's disease: the wrong drug at the right time? The Lancet Neurology. DOI: 10.1016/S1474-4422(25)00066-3

[3] Anti-amyloid drug shows signs of preventing Alzheimer’s dementia. Retrieved Mar 22, 2025 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1077229

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