《回望2024》系列專欄邀請(qǐng)國內(nèi)不同細(xì)分技術(shù)賽道的標(biāo)桿性企業(yè)，以領(lǐng)域最前線的視角，回顧所在賽道2024年的里程碑進(jìn)展，并分享關(guān)于所處賽道藥物開發(fā)及全球競爭的最新見解，賦能賽道發(fā)展與飛躍。

03期

嘉賓：晶核生物聯(lián)合創(chuàng)始人、CEO 余海華博士

賽道：靶向核藥

Pluvicto等靶向放射性核素療法（Targeted Radionuclide Therapy，TRT）的成功掀起了核藥研發(fā)新浪潮。根據(jù)醫(yī)藥魔方MedAlpha?數(shù)據(jù)庫，2022-2024年，放射性藥物賽道一級(jí)市場融資事件數(shù)量及金額實(shí)現(xiàn)連續(xù)增長，2024年共有40起左右融資事件，累計(jì)總金額超15億美元，同比增長27%，在資本“寒冬”下展現(xiàn)出不一樣的風(fēng)貌。其中，ITM Isotope、Aktis Oncology、Orano Med、Alpha-9等公司均完成了超1億美元的融資。

2022-2024年核藥賽道一級(jí)市場融資概況（含早期至A輪、B輪、C輪、D輪及后期輪次、戰(zhàn)略投資）（數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方MedAlpha?數(shù)據(jù)庫）

交易方面，過去一年，核藥賽道吸引了多家制藥巨頭的布局及加碼，這其中包括兩個(gè)重金收購案例。3月，阿斯利康宣布以約24億美元收購下一代放射性偶聯(lián)物公司Fusion Pharmaceuticals，以增強(qiáng)其放射性偶聯(lián)物管線，包括基于Ac-225（α核素）的臨床階段PSMA靶向核藥FPI-2265。5月，諾華以17.5億美元收購核藥公司Mariana Oncolog，拿下一個(gè)強(qiáng)大的放射性配體療法（RLT）項(xiàng)目組合，包括針對(duì)小細(xì)胞肺癌的基于Ac-225的先導(dǎo)項(xiàng)目MC-339。

合作方面，禮來在2024年宣布與Aktis Oncology （潛在交易總額11.6億美元，聚焦α核素） 、Radionetics Oncology（1.4億美元首付款，開發(fā)GPCR靶向放射性藥物）達(dá)成合作；賽諾菲9月宣布與 RadioMedix及Orano Med就基于Pb-212 (α核素)的RLT AlphaMedix達(dá)成許可協(xié)議 （首付款1億歐元） ，10月宣布與Orano Med進(jìn)一步達(dá)成合作，開發(fā)基于α核素的下一代RLT，賽諾菲對(duì)Orano Med進(jìn)行了3億歐元的股權(quán)投資。

知識(shí)卡：靶向放射性核素療法（TRL），也被稱為放射性配體療法（RLT）、放射性偶聯(lián)藥物（RDC）、靶向核藥等。

為何過去兩年核藥賽道掀起α核素研發(fā)熱潮？從投資的視角，核藥賽道有何獨(dú)特性？當(dāng)前，國產(chǎn)核藥是否亟需大力“創(chuàng)新”？核藥賽道的下一個(gè)引爆點(diǎn)在哪？ 近日，醫(yī)藥魔方Pro有幸就這些問題邀請(qǐng)到晶核生物聯(lián)合創(chuàng)始人、CEO余海華博士分享他的最新思考。

余海華，復(fù)旦大學(xué)藥物化學(xué)博士，具有近20年新藥研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，曾在跨國藥企GSK擔(dān)任新藥研發(fā)科學(xué)家，后陸續(xù)在華益科技、華景分子影像與藥物研究院任職，成功搭建了靶向放射性核藥一體化CDMO平臺(tái)和分子影像臨床前藥物評(píng)價(jià)平臺(tái)，主要涉及領(lǐng)域包括神經(jīng)退行性疾病診斷及治療藥物和放射性核素藥物的研發(fā)。

成立于2021年的晶核生物致力于開發(fā)下一代靶向放射性核素療法（TRT），公司由4位經(jīng)驗(yàn)豐富的靶向核藥科學(xué)家聯(lián)合創(chuàng)辦。近期，晶核生物先后宣布完成A輪及A+輪融資，半年內(nèi)完成兩輪融資的成績?cè)诋?dāng)前資本環(huán)境下格外亮眼。

余海華博士表示：“在對(duì)Lutathera和Pluvicto的跟隨和改進(jìn)進(jìn)入飽和后，特別是替換成α核素的創(chuàng)新取得了非常好的商業(yè)成功，未來幾年核藥的競爭將進(jìn)入‘真創(chuàng)新’的階段。過去一兩年，越來越多核藥賽道玩家傾注‘真金白銀’探索first-in-class靶點(diǎn)，甚至有MNC重金購買臨床前分子，這一趨勢表明，核藥創(chuàng)新又往前邁了一步。當(dāng)前，核藥賽道已上市的重磅品種還不多，對(duì)于全球玩家來說，這正是大展拳腳的機(jī)遇。”

靶向核藥“首個(gè)十億美元分子”

醫(yī)藥魔方Pro：2024年，整個(gè)核藥賽道發(fā)展勢頭如何？

余海華博士： 回望2024年，核藥賽道可謂是資本寒冬中的一抹小陽春。融資方面，核藥賽道維持了增長趨勢，并有多個(gè)公司融資超億美元，足見資本對(duì)該賽道的看好；BD方面，多家MNC重金入場，核藥賽道已經(jīng)成為制藥巨頭不容錯(cuò)過的賽道；研發(fā)方面，從biotech到MNC都在加碼first-in-class的靶向核藥，體現(xiàn)了賽道玩家對(duì)于開發(fā)更多變革性核藥產(chǎn)品的期待及信心。可以看出，大家都期待能夠在這個(gè)賽道有所作為。

醫(yī)藥魔方Pro：過去一年，核藥賽道有哪些令您印象深刻的里程碑？賽道發(fā)展展現(xiàn)出怎樣的趨勢？

余海華博士： 2024年，核藥賽道最令人振奮的里程碑當(dāng)屬諾華重磅核藥品種Pluvicto年銷售額達(dá)到13.92億美元（+42%），正式躋身“重磅炸彈藥物”俱樂部。Pluvicto于2022年3月23日獲FDA批準(zhǔn)上市，上市第3年銷售額就突破10億美元，這對(duì)賽道玩家是極大的鼓舞。臨床方面，2024年9月，Pluvicto治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者的III期注冊(cè)性臨床積極數(shù)據(jù)（NCT04689828，中位隨訪24.11個(gè)月）在頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》公布：中位rPFS：11.60 vs 5.59個(gè)月（Pluvicto組 vs ARPI change組）。這些數(shù)據(jù)有力地體現(xiàn)了Pluvicto為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌帶來了實(shí)質(zhì)性的獲益，展現(xiàn)了靶向核藥安全有效的治療優(yōu)勢，也為核藥在其它適應(yīng)癥的探索應(yīng)用提振了信心。臨床數(shù)據(jù)的不斷驗(yàn)證預(yù)示著靶向核藥未來在治療領(lǐng)域有望占據(jù)重要的一席之地。

產(chǎn)業(yè)趨勢方面，一是基于α核素的靶向核藥研發(fā)成為行業(yè)熱門 ，許多融資及BD均與α核素相關(guān)；二是更多核藥賽道玩家傾注“真金白銀”探索FIC靶點(diǎn)，甚至有MNC重金購買臨床前階段的核藥資產(chǎn)，這一趨勢表明，核藥創(chuàng)新又往前邁了一步。此外，在人才方面，越來越多的傳統(tǒng)藥物研發(fā)人員愿意投身核藥研發(fā)，為核藥賽道帶來了豐富的經(jīng)驗(yàn)，這將大大加速核藥的創(chuàng)新和發(fā)展。

醫(yī)藥魔方Pro：2024年，晶核生物取得了哪些里程碑進(jìn)展？

余海華博士： 2024年對(duì)晶核生物來說是厚積薄發(fā)的一年。融資方面，公司一年內(nèi)完成了A輪及A+輪兩輪融資，顯示了投資者對(duì)晶核生物技術(shù)平臺(tái)及在研項(xiàng)目的信心；管線方面，晶核生物首條管線JH02（PSMA靶向核藥）的I期注冊(cè)臨床研究已經(jīng)完成入組工作，同時(shí)，公司針對(duì)多腫瘤適應(yīng)癥的診療一體分子JH04正在開展IIT臨床研究，IND申報(bào)正在快速推進(jìn)中；創(chuàng)新方面，過去幾年的時(shí)間里，公司在推進(jìn)best-in-class管線的同時(shí)，也傾斜了大量資源和精力布局first-in-class管線研發(fā)，目前研發(fā)進(jìn)展順利，相關(guān)成果也會(huì)在不久的將來陸續(xù)對(duì)外公布。

從“微創(chuàng)新”到“真創(chuàng)新”

醫(yī)藥魔方Pro：過去一年，您對(duì)核藥開發(fā)有哪些新的思考？

余海華博士： 過去一年，主要還是針對(duì)核藥“老靶點(diǎn)”（如PSMA、SSTR）的藥物研發(fā)有不錯(cuò)的進(jìn)展，行業(yè)在通過切換不同類型同位素，做一些細(xì)小的差異化的工作進(jìn)行“微創(chuàng)新”。從滿足更多未被滿足的臨床需求角度，這種創(chuàng)新是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。如何讓靶向核藥能夠覆蓋更多的患者群體，解決不同適用癥的臨床問題，這是核藥賽道同仁需要認(rèn)真考量的問題。可喜的是，我們也看到，過去一兩年，針對(duì)新靶點(diǎn)的核藥研發(fā)越來越受到重視，如前文提到的禮來通過引進(jìn)合作布局了GPCR靶向核藥，諾華引進(jìn)布局了DLL3靶向核藥。只有在新靶點(diǎn)、新適應(yīng)癥上不斷開拓，核藥賽道才能不斷煥發(fā)新的活力與生機(jī)，保持蓬勃發(fā)展之勢，爭取出現(xiàn)“核彈”級(jí)別的核藥。

醫(yī)藥魔方Pro：整體來看，當(dāng)前國產(chǎn)核藥以follow為自主，國產(chǎn)核藥是否亟需大力“創(chuàng)新”？

余海華博士： 從2024年披露的IND來看，國產(chǎn)核藥目前以follow為主，但各家公司也都有考慮差異化的點(diǎn)。因?yàn)橥耆膄ollow在未來是很難有機(jī)會(huì)的，諾華的Pluvicto在國內(nèi)已經(jīng)申請(qǐng)上市。此外，由于靶向核藥賽道可以follow的產(chǎn)品目前主要就是諾華的兩款，因此，大家在follow之外，也在潛心做創(chuàng)新核藥研發(fā)，相信未來兩年，會(huì)有越來越多相關(guān)成果的披露。

是否需要大力創(chuàng)新？對(duì)不同類型的公司來說，答案可能是不一樣的。 國內(nèi)大的pharma基于資源的優(yōu)勢，是可以布局熱門品種的follow（me-too, me-better）產(chǎn)品的，以滿足國內(nèi)患者當(dāng)前對(duì)靶向核藥的需求，對(duì)pharma來說，這兼具社會(huì)價(jià)值和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。但作為一家biotech公司，不管是任何賽道，核心競爭力就是創(chuàng)新，而不是去做仿制。創(chuàng)新是biotech的使命，亦是biotech勇闖全球市場的籌碼。

至于如何創(chuàng)新，拋開分子設(shè)計(jì)不談，從Pluvicto和Lutathera兩個(gè)分子身上，我們可以看到，創(chuàng)新的“終點(diǎn)”是解決臨床的“痛點(diǎn)”。未來的靶向核藥開發(fā)，應(yīng)該去解決更多臨床未滿足的需求，例如化療、免疫治療耐藥的患者，核藥如何做創(chuàng)新？目前沒有有效治療方案的適應(yīng)癥，核藥是不是有潛力？需求也即市場，因此，各家公司在立項(xiàng)時(shí)應(yīng)該找好創(chuàng)新的“錨點(diǎn)”。

醫(yī)藥魔方Pro：國產(chǎn)核藥開發(fā)面臨哪些層面的競爭？

余海華博士： 任何一種類型的藥物的開發(fā)都是一個(gè)生態(tài)鏈，就核藥而言，主要分為三個(gè)環(huán)節(jié)：一是核素原材料的供應(yīng)，二是核藥分子研究開發(fā)，三是核藥流通銷售。同位素的供應(yīng)，從原理和理論來講是已知和確定的，更多的是資源和投入層面的問題。2024年，國內(nèi)在核素源頭生產(chǎn)方面取得突破，例如，四川海同同位素科技有限公司、浙江海鹽的中核秦山同位素生產(chǎn)基地等項(xiàng)目相繼通過竣工驗(yàn)收，項(xiàng)目正式投產(chǎn)后，將助力打破醫(yī)用同位素長期依賴進(jìn)口的局面；此外，民營企業(yè)甲級(jí)輻射安全許可證的審評(píng)也取得了重要進(jìn)展。核藥創(chuàng)新方面，國內(nèi)目前積累的經(jīng)驗(yàn)相對(duì)較少，需要各家公司結(jié)合自身的條件和目標(biāo)，不斷打磨平臺(tái)，打磨團(tuán)隊(duì)，克服挑戰(zhàn)，這是國產(chǎn)核藥開發(fā)重要的“競爭點(diǎn)”。核藥流通銷售方面，目前主要是采用老的模式，隨著更多核藥進(jìn)入市場，可能會(huì)誕生新的銷售模式。整體來看，每個(gè)環(huán)節(jié)都蘊(yùn)藏著機(jī)會(huì)，人才、資源和技術(shù)平臺(tái)是公司能否脫穎而出的關(guān)鍵。

醫(yī)藥魔方Pro：從投資的角度，核藥賽道有哪些“值得投的點(diǎn)”？

余海華博士： 從臨床應(yīng)用來講，靶向核藥其實(shí)屬于外放療的升級(jí)版，而外放療給多種疾病患者帶來獲益是經(jīng)過大量驗(yàn)證的。靶向核藥相比外放療，治療變得更加精準(zhǔn)，應(yīng)用范圍也將越來越廣，潛在獲益人群會(huì)越來越多，對(duì)應(yīng)的市場規(guī)模非常具有想象空間。從研發(fā)成功率來講，靶向核藥的治療核心是“物理射線”，其開發(fā)成功率有可能超過傳統(tǒng)藥物。此外，核藥是目前唯一能夠?qū)崿F(xiàn)可視化“診療一體化”的藥物模式，這對(duì)于產(chǎn)品的研發(fā)，患者的篩選都是巨大的優(yōu)勢。最后，從臨床需求角度，靶向核藥非常有希望去解決一些傳統(tǒng)藥物無法應(yīng)對(duì)的臨床需求。

核藥“下一輪浪潮”

醫(yī)藥魔方Pro：α核素是當(dāng)前融資、BD的熱門，您如何看待這股α核素?zé)岢保?/strong>

余海華博士： 靶向核藥一般包含四部分：放射性同位素（radioisotope）、螯合劑（chelator，負(fù)責(zé)穩(wěn)定或“籠化”放射性核素，以防止核素在到達(dá)目的地之前傷及無辜）、靶向配體（負(fù)責(zé)精準(zhǔn)識(shí)別和結(jié)合腫瘤靶點(diǎn)）及連接子（linker，負(fù)責(zé)連接靶向配體和螯合劑）。諾華作為核藥的全球領(lǐng)導(dǎo)者，已經(jīng)有兩款基于β核素的靶向核藥上市。α核素是核藥賽道從核素維度“創(chuàng)新”的路線之一。事實(shí)上，很多產(chǎn)品研發(fā)是基于諾華的已上市產(chǎn)品將β核素改為α核素，其實(shí)可以稱之為“微創(chuàng)新”。未來5年，基于α核素的核藥研發(fā)會(huì)逐步推進(jìn)，但整體來看，β核素和α核素都會(huì)有適用的人群和適應(yīng)癥，未來會(huì)是“并駕齊驅(qū)”的狀態(tài)，在治療中可能會(huì)交叉或者聯(lián)合使用，為患者帶來最大的獲益。

當(dāng)然，除了核素的創(chuàng)新，靶向核藥的開發(fā)在臨床適應(yīng)癥探索、靶向分子開發(fā)、linker設(shè)計(jì)等維度也正在展開創(chuàng)新競爭。這些將是核藥賽道公司實(shí)力的重要體現(xiàn)。

醫(yī)藥魔方Pro：未來5年核藥賽道的熱度會(huì)保持嗎？下一個(gè)引爆點(diǎn)在哪？

余海華博士： 當(dāng)前的熱度依然會(huì)持續(xù)一段時(shí)間，但能持續(xù)多久，要看核藥賽道里程碑事件的發(fā)生情況，例如有更多重磅藥物獲批，有能夠解決傳統(tǒng)藥物無法解決的臨床問題的候選核藥公布等。

開發(fā)出能夠再現(xiàn)Pluvicto成功的新型靶向核藥是引爆核藥賽道下一輪熱潮的關(guān)鍵。 這背后的邏輯是，證明以Pluvicto為代表的靶向核藥的成功不是偶然，而是在多靶點(diǎn)、多適應(yīng)癥中能夠“復(fù)制”的。

醫(yī)藥魔方Pro：未來幾年，行業(yè)的關(guān)注點(diǎn)有哪些？核藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展到達(dá)“頂峰”時(shí)，會(huì)是怎樣的景象？

余海華博士： 未來幾年有幾個(gè)點(diǎn)行業(yè)會(huì)非常關(guān)注：一是α核素臨床毒副作用的數(shù)據(jù)，這將決定α靶向核藥未來之路能走多遠(yuǎn)；二是諾華重金收購Mariana Oncology的資產(chǎn)的推進(jìn)結(jié)果；三是包括晶核生物在內(nèi)發(fā)力first-in-class靶向核藥公司的創(chuàng)新進(jìn)展。這些都關(guān)乎著核藥賽道的未來發(fā)展體量和規(guī)模。

整體來看，靶向核藥賽道已經(jīng)完成了“從無到有”的轉(zhuǎn)變，下一個(gè)階段的目標(biāo)是“從有到多”。預(yù)期產(chǎn)業(yè)達(dá)到頂峰時(shí)，靶向核藥賽會(huì)成為腫瘤治療的重要支柱，到那時(shí)，與傳統(tǒng)藥物的競爭也將是賽道玩家要面臨的課題。

醫(yī)藥魔方Pro：晶核生物的研發(fā)戰(zhàn)略是怎樣的？公司希望在全球核藥產(chǎn)業(yè)中到達(dá)怎樣的位置？

余海華博士： 晶核生物過去幾年一直是雙輪驅(qū)動(dòng)的創(chuàng)新策略：一是BIC創(chuàng)新，二是FIC創(chuàng)新。BIC創(chuàng)新是公司估值的“壓艙石”，F(xiàn)IC創(chuàng)新的突破才是晶核生物未來真正價(jià)值的核心。在FIC創(chuàng)新方面，公司正在推進(jìn)豐富的管線，目標(biāo)很明確，打造具有全球競爭力的創(chuàng)新核藥，不久的將來會(huì)陸續(xù)公布研發(fā)進(jìn)展。從適應(yīng)癥的角度，晶核以“大適應(yīng)癥”為主，如肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、腎癌。核素方面，目前以β為主，α為輔，也是雙輪驅(qū)動(dòng)。

作為核藥biotech公司之一，晶核生物有自己的一些優(yōu)勢，包括4個(gè)聯(lián)合創(chuàng)始人有豐富的核藥經(jīng)驗(yàn)，構(gòu)建了靶向核藥開發(fā)的四大專有技術(shù)平臺(tái)（J-Linker多功能偶聯(lián)平臺(tái)、配體篩選平臺(tái)、同位素標(biāo)記平臺(tái)以及影像學(xué)評(píng)估平臺(tái)），可以高效地開發(fā)和驗(yàn)證新靶點(diǎn)管線，尤其是藥物篩選和影像評(píng)估也在積極引入AI技術(shù)手段，極大助力了我們的臨床前和臨床研究，這也是我之前提到核藥相比傳統(tǒng)藥物研發(fā)更高效的原因。隨著項(xiàng)目研發(fā)不斷取得突破，我們團(tuán)隊(duì)越來越堅(jiān)信晶核生物將讓世界看到中國企業(yè)的核藥創(chuàng)新能力，成為創(chuàng)新核藥開發(fā)的引領(lǐng)者。

醫(yī)藥魔方Pro：最后，有沒有一些話想與核藥賽道的同行分享？

余海華博士： 全球資本環(huán)境的變化，促使各家biotech公司不得不基于自身的優(yōu)勢做出一些戰(zhàn)略改變，但是萬變不離其宗，唯有通過創(chuàng)新解決臨床痛點(diǎn)才是biotech公司真正的本職所在。大浪淘沙，始見真金。基于臨床需求做真正有意義的核藥創(chuàng)新才是最有可能走出來的路。期待在行業(yè)同仁的合力推動(dòng)下，成就核藥賽道的一片藍(lán)海，任各方縱橫馳騁。

-上下滑動(dòng)查看參考資料 -

[1]https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/astrazeneca-to-acquire-fusion.html

[2]https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-enters-agreement-acquire-mariana-oncology-strengthening-radioligand-therapy-pipeline

[3]https://www.prnewswire.com/news-releases/aktis-oncology-enters-into-strategic-collaboration-with-lilly-to-discover-and-develop-novel-anticancer-radiopharmaceuticals-302150322.html

[4]https://www.businesswire.com/news/home/20240628237510/en/Radionetics-Oncology-Enters-Into-Strategic-Agreement-With-Lilly

[5]https://www.businesswire.com/news/home/20240911369141/en/Sanofi-RadioMedix-and-Orano-Med-Announce-Licensing-Agreement-on-Next-Generation-Radioligand-Medicine-for-Rare-Cancers

[6]https://www.globenewswire.com/news-release/2024/10/17/2964590/0/en/Press-Release-Sanofi-and-Orano-join-forces-to-develop-next-generation-radioligand-medicines.html

[7]https://baijiahao.baidu.com/s?id=1818271694342891740&wfr=spider&for=pc

[8]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39293462/

2025年3月27日，第三屆醫(yī)藥魔方TOP15榜單發(fā)布，晶核生物入選2024中國創(chuàng)新藥新銳企業(yè)TOP15。

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