【導讀】結直腸癌（CRC）是癌癥死亡的主要原因，而糖尿病是公認的CRC的危險因素。

3月24日，浙江大學研究人員在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，本研究中，研究人員發現在多種小鼠腫瘤模型中，TZP在體外顯著抑制結腸癌細胞的增殖，促進凋亡，并在體內誘導持久的腫瘤消退。由于葡萄糖代謝對結腸癌的進展具有重要的調控作用，空間代謝組學結果顯示TZP處理的小鼠結腸癌區域的葡萄糖代謝物顯著減少。在伴有HIF-1α介導的PFKFB3-PFK-1抑制的患者來源的異種移植（PDX）小鼠模型中，TZP還可延遲腫瘤的發展。因此，本研究提供了強有力的證據表明，阻斷糖酵解的TZP除了可用于治療2型糖尿病外，還具有作為結直腸癌單藥治療或與其他抗癌療法聯合治療的臨床前研究的潛力。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202411980

研究背景

01

2型糖尿病（T2DM）是包括結直腸癌（CRC）在內的許多癌癥的重要危險因素。一項薈萃分析研究提示，T2DM是結腸癌的獨立危險因素。它可能會使患CRC的風險增加27%。2型糖尿病和CRC有共同的危險因素，如年齡、肥胖、吸煙和飲酒。然而，它們之間確切的生物學聯系還有待確定。目前提出的機制包括葡萄糖和胰島素水平升高、脂肪因子、趨化因子以及免疫功能改變。考慮到兩種疾病的共同危險因素以及2型糖尿病患者的結直腸癌風險增加，探索常規2型糖尿病療法作為預防結直腸癌的途徑是合理和有意義的。

TZP是一種新型的GIP和GLP-1受體雙激動劑（GIP/GLP-1RA），用于治療T2DM。在臨床前研究中，TZP顯示出血糖控制和體重的穩健改善，且未增加低血糖風險。據報道，GLP-1受體激動劑具有協同抗腫瘤特性。利拉魯肽與多西他賽聯用可降低LNCaP前列腺癌細胞的活力，與二甲雙胍聯用對胰腺癌細胞具有協同抗腫瘤作用。最近的一項薈萃分析提示，TZP可能不會增加T2DM患者的癌癥風險。TZP在糖尿病患者中作為抗糖尿病藥物是否對癌癥治療有益還有待確定。

TZP在結腸癌中促進HIF - 1α泛素化和降解以中斷糖酵解

02

免疫組織化學結果表明，TZP可降低體內結直腸癌組織中HIF-1α、PFKFB3和PFK-1的表達。免疫熒光結果顯示，與對照組相比，TZP能有效阻斷HIF-1α入核。蛋白免疫印跡結果顯示，TZP可抑制cocl2誘導的HIF-1α表達上調及其泛素化。傷口愈合和管形成實驗也證實了TZP通過影響HIF-1α的穩定性來調節CRC的功能。同時，TZP抑制PFKFB3和PFK-1的酶活性，這種作用被HIF-1α的穩定所抵消。研究結果還表明抑制三個關鍵分子的表達或轉錄顯著抑制CRC細胞的遷移和增殖。這些結果證明TZP通過抑制PFKFB3和PFK-1來抑制HIF-1α的降解，從而減少糖酵解，從而發揮其抗CRC的作用。

ZP促進HIF - 1α泛素化和降解，從而抑制PFKFB3-PFK-1介導的糖酵解

結論

03

本研究證實GLP-1R和GIPR在結直腸癌組織中存在共表達，且TZP治療同時激活了兩種受體，提示其作用可能涉及兩種受體信號通路的協調調節。雖然TZP作為首個GLP-1R/GIPR雙激動劑已被FDA批準用于治療糖尿病，但其抗腫瘤機制以及受體活化與下游分子的具體關系仍需進一步探索。這些發現為TZP在結直腸癌治療中的潛在臨床應用提供了理論基礎，凸顯了代謝調節在結直腸癌治療中的重要性。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202411980

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