文章來源：梅斯醫(yī)學(xué) 撰文｜木白

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當(dāng)你發(fā)現(xiàn)衣柜里那條曾經(jīng)寬松的牛仔褲，已經(jīng)變成“緊身褲”時，不要太驚訝——你并不孤單。全球肥胖問題正以超速的趨勢增長，世界總?cè)丝诘陌朔种灰呀?jīng)陷入了“肥胖困局”！

肥胖不僅僅是“多一圈腰圍”的問題，更是“生命長度的縮減”。面對肥胖，體重管理顯得尤為重要。然而，減重的過程是一場“持久戰(zhàn)”，需要耐心和科學(xué)的策略。許多人在成功減肥后，發(fā)現(xiàn)體重像“有記性”一樣迅速反彈。這種現(xiàn)象在科學(xué)界有個專業(yè)術(shù)語，叫“溜溜球效應(yīng)”（Yo-Yo Effect）。很多人感慨：“我好不容易打跑的脂肪細(xì)胞，怎么總是死灰復(fù)燃？”

（圖片來自微信公眾平臺公共圖片庫）

去年底，國際頂級學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表的最新研究揭示了一個有趣又令人頭疼的現(xiàn)象：肥胖的“分子記憶”。即使成功減掉了體重，脂肪細(xì)胞卻像一個固執(zhí)的檔案管理員，牢牢記住了曾經(jīng)的肥胖狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，無論在人類還是小鼠的脂肪組織中，與肥胖相關(guān)的基因表達(dá)和表觀遺傳變化在減肥后依然頑強地存在。

DOI: 10.1 038/s41586-024-08165-7

減肥手術(shù)后的脂肪細(xì)胞：

研究者如何破解它們的“記憶”？

這項研究通過收集來自三項獨立臨床研究的脂肪組織樣本，全面揭示了減肥手術(shù)對脂肪細(xì)胞的影響 。這些樣本就像一段關(guān)于肥胖和減肥的“分子日記”，幫助研究者深入挖掘脂肪細(xì)胞的“記憶”機制。

其中，兩組樣本來自MTSS 和 LTSS 研究，參與者均為接受兩步減肥手術(shù)的患者，分別經(jīng)歷了袖狀胃切除術(shù)（T0）和胃旁路手術(shù)（T1）。這些樣本包括皮下脂肪（scAT）和網(wǎng)膜脂肪（omAT） 。 為了確保樣本的科學(xué)性，參與者需體重至少減輕25％，且無糖尿病史以及未使用降糖藥物。

第三組樣本來自NEFA研究，聚焦于減肥手術(shù)前后脂肪細(xì)胞的長期變化，研究通過對比手術(shù)前（T0）和兩年后（T1）的脂肪組織，展示了減肥如何重塑脂肪細(xì)胞的基因表達(dá)與代謝特性 。 為了增強數(shù)據(jù)的可靠性，同時，研究者還采集了一組健康對照者的脂肪樣本，用于對比分析。同樣，參與者也需符合身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）下降25％以上，且無糖尿病史以及未使用降糖藥物。

這些樣本不僅展現(xiàn)了減肥術(shù)后脂肪細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄變化，還為揭示減肥能否抹去“肥胖記憶”提供了獨特視角。具體來看，研究者通過單核RNA測序（snRNA-seq）共識別出18個細(xì)胞簇，包括脂肪細(xì)胞、脂肪前體細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等。其中，促炎性巨噬細(xì)胞（LAMs）在T0顯著增加，是肥胖引發(fā)慢性炎癥的“主謀”，擾亂了脂肪組織的正常代謝環(huán)境；而在T1，這些促炎細(xì)胞比例雖有所下降，但未完全恢復(fù)至健康狀態(tài)，慢性炎癥依然存在。

同時，減肥對脂肪細(xì)胞的基因表達(dá)也產(chǎn)生了顯著影響，但遠(yuǎn)未達(dá)到“完全復(fù)原”。T0的差異表達(dá)基因（DEG）在減肥后仍有大量遺留。例如，與炎癥相關(guān)的基因（如 TNF 和 IL6）雖然在減肥后有所下降，但水平依然高于健康狀態(tài)，顯示出慢性炎癥難以徹底消退。此外，與脂肪儲存和分解相關(guān)的代謝基因（如 FABP4 和 PLIN1）僅部分恢復(fù)，脂肪細(xì)胞的代謝功能仍受影響。而纖維化相關(guān)基因（如 COL1A1 和 MMP9）在減肥后依然保持較高的表達(dá)水平，這也說明脂肪組織存在纖維化問題。

人類脂肪組織（AT）在減肥手術(shù)（BaS）誘導(dǎo)體重減輕（WL）后仍保留細(xì)胞轉(zhuǎn)錄變化

這些基因和細(xì)胞簇的變化說明，“肥胖記憶”不僅在轉(zhuǎn)錄層面留下深刻痕跡，還通過慢性炎癥和代謝紊亂持續(xù)影響脂肪組織健康。

減肥后，脂肪細(xì)胞的“記憶”還在作怪？

看小鼠實驗如何揭示真相！

研究團隊用高脂飲食（HFD）成功讓小鼠變胖，同時用低脂飲食（LFD）作為對照組。在12-25周的肥胖狀態(tài)后，部分小鼠通過切換攝入低脂飲食實現(xiàn)減肥（WL） 。

研究者通過檢測了小鼠的多項代謝指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)即使小鼠減肥成功，但仍有些指標(biāo)水平未恢復(fù)到健康水平：

※ 葡萄糖代謝“受損”： 肥胖小鼠的葡萄糖耐受能力顯著下降，表現(xiàn)為血糖升高和胰島素抵抗。雖然減肥后有所改善，但仍然沒有恢復(fù)到健康水平。

※ 脂肪分布“部分修復(fù)”： 減肥小鼠的脂肪質(zhì)量大幅減少，但瘦體質(zhì)量基本保持穩(wěn)定，這說明減肥主要消耗了脂肪，而不是肌肉。

※ 肝臟的“脂肪問題”： 肥胖小鼠的肝臟堆積了大量脂肪（脂肪肝），減肥后雖然有所改善，但肝臟脂質(zhì)含量仍高于健康小鼠。

此外，在肥胖狀態(tài)下，附睪脂肪（epiAT）中的促炎性巨噬細(xì)胞也顯著增加，炎癥相關(guān)基因（如TNF 和 IL6）及纖維化相關(guān)基因（如 COL1A1 和 MMP9）被高度激活，即使在減肥后仍難以完全恢復(fù)。

表觀遺傳分析也進一步佐證該結(jié)果：

※ 染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的“持久開放”： 肥胖讓脂肪細(xì)胞中一些與炎癥和代謝相關(guān)的基因區(qū)域更容易被激活。這種染色質(zhì)開放性，即使減肥后，也沒有完全關(guān)閉。

※ 組蛋白修飾的“固化記憶”： 與肥胖相關(guān)的組蛋白修飾（如H3K4me3和H3K27me3）發(fā)生了持久改變，影響了基因表達(dá)的開關(guān)狀態(tài)，尤其是在控制炎癥和代謝信號的基因上。

減肥后脂肪組織（epiAT）的轉(zhuǎn)錄變化仍然存在，導(dǎo)致部分重塑

有趣的是，當(dāng)減肥成功的小鼠重新接觸高脂飲食時，脂肪細(xì)胞的肥胖記憶迅速“蘇醒”，這些小鼠的體重反彈速度甚至快于從未減肥的小鼠。如上所述，脂肪組織的炎癥惡化，肝臟也出現(xiàn)了脂肪堆積和功能障礙。所有這些代謝異常都與肥胖時期的表觀遺傳標(biāo)記高度相關(guān)，說明肥胖記憶為體重反彈埋下了深層“地雷”。

綜上，減肥是一場艱苦的戰(zhàn)斗，但更大的挑戰(zhàn)往往在于如何避免體重反彈。 這項研究從分子層面揭示了減肥反彈的深層原因——脂肪細(xì)胞的“肥胖記憶”。 研究團隊發(fā)現(xiàn)， 肥胖不僅讓脂肪細(xì)胞在體積上膨脹，還在基因和表觀遺傳層面留下了持久的痕跡，讓這些細(xì)胞即使在減肥后也“忘不掉胖的日子”。

這項研究提供了直接證據(jù)表明， 體重反彈不僅僅是生活方式的問題，還有深刻的分子和遺傳機制在背后推波助瀾。 這一發(fā)現(xiàn)為體重管理提供了全新的視角：減肥不僅要關(guān)注短期體重下降，還要思考如何從分子層面幫助脂肪細(xì)胞“忘記胖”。

同時，研究也暗示，靶向表觀遺傳的干預(yù)手段（如基因編輯或藥物）可能幫助脂肪細(xì)胞擺脫“過去的陰影”，實現(xiàn)“穩(wěn)穩(wěn)的瘦”，在此之前，我們還是得對抗“肥胖記憶”哦。

封面圖片來源：微信公眾平臺公共圖片庫

參考資料：

[1]NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC) (2024). Worldwide trends in underweight and obesity from 1990 to 2022: a pooled analysis of 3663 population-representative studies with 222 million children, adolescents, and adults.Lancet (London, England), 403(10431), 1027–1050. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)02750-2.

[2]Hinte, L.C., Castellano-Castillo, D., Ghosh, A.et al. Adipose tissue retains an epigenetic memory of obesity after weight loss. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08165-7.

《臨床營養(yǎng)網(wǎng)》編輯部

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