胚胎的早期發育是一段傳奇旅程。一顆直徑僅為十分之一毫米的受精卵，如何經歷無數次分裂成長為一個完整的個體？為什么有些胚胎無法正常發育，導致不孕不育？在早期胚胎發育過程中，控制生命活動的分子機器到底有哪些，是如何工作的？

中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心等優化了此前開發的超靈敏蛋白質組學技術體系，從蛋白質的視角解釋了這段神奇的旅程。這項研究有望重塑人類對哺乳動物胚胎發育的認知，推進發育生物學和生殖醫學研究。

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早期胚胎發育：

生命最初的重塑之旅

人類的胚胎發育從受精開始。當精子與卵細胞結合形成受精卵（也被稱為合子）后，胚胎將經歷一系列的細胞分裂和形態改變。受精后的前6天被稱為“著床前發育期”。在這段時間里，胚胎需要完成兩項關鍵使命。

▲人類早期胚胎發育過程

首先，胚胎要抹去精子和卵細胞的特殊印記，讓高度分化的生殖細胞回歸“全能狀態”；其次，在桑椹胚向囊胚轉變時，細胞們要做出首次“職業選擇”：有的成為滋養層細胞，有的則保持多能性。

連接這兩個關鍵轉折點的，是被稱為“合子基因組激活（ZGA）”的重要事件。胚胎會在受精后逐漸開始打開自主基因表達系統的開關，此后胚胎不再依賴卵細胞內儲存的RNA指令，而是開始用自己的基因指導發育。

02

微量蛋白組學

“捕捉”生命密碼

在早期胚胎發育中，蛋白質發揮著至關重要的作用。然而，以往的轉錄組測序、翻譯組測序等研究手段，只能告訴科學家“將會生產哪些蛋白質”，難以直接觀測蛋白質的實際儲存情況。

直到利用以單細胞蛋白質組學為代表的超靈敏蛋白組技術的出現，科研人員終于可以在極少量的樣品上精確測量蛋白質的變化。

科研人員改進并應用了一項名為“CS-UPT”的綜合超靈敏蛋白組質譜技術體系，可以對人類和小鼠的卵細胞以及早期胚胎進行深度分析。

在極少量的樣品投入情況下（5枚-20枚卵細胞或胚胎），新技術能夠鑒定出近8000種人類蛋白質和6300種小鼠蛋白質，從而更精確地追蹤蛋白質的動態變化，揭示蛋白質在不同發育階段的角色。

當比較人類和小鼠胚胎時，科研人員發現，這些蛋白質的動態變化在不同物種之間的ZGA前后存在顯著差異，表明兩個物種間的ZGA調控存在不同的機制。

研究還發現，胚胎中RNA的產生和蛋白質的積累并非簡單對應——有些基因在ZGA前后呈現爆發式轉錄的表達，但對應的蛋白質卻在轉錄爆發后持續積累。

通過CRISPR-Cas9介導的基因敲除，科研人員在小鼠胚胎中驗證了這類蛋白質的產生和積累對于早期發育的重要性。

03

破解蛋白質密碼

拯救“失敗胚胎”

這份記錄胚胎發育的蛋白質“藍圖”，像一把特殊的測量尺，當胚胎無法正常發育時，可以找到到底是哪個環節的“施工圖紙”出了問題。

目前，全世界約15%的夫婦受不孕癥困擾。雖然現代醫學已經能夠幫助許多夫妻通過試管嬰兒等技術實現懷孕，但并不是所有的受精卵都能夠順利發育成健康的胚胎。

胚胎學家在實驗室顯微鏡下觀察第3天的胚胎時，會通過計算胚胎里的細胞數量、碎片比例、分裂對稱性等指標，將胚胎劃分為三種等級：優、中、差。

▲第3天人類胚胎的質量等級

科研人員對100多對不孕癥患者的140多枚發育失敗的低質量胚胎，進行單胚胎蛋白質組學分析發現，某些特定的蛋白質在質量較差的胚胎中表現出異常變化，為不孕癥的診斷和治療提供了新的方向，也為臨床醫生提供了更多的工具，以便未來進行靶向干預，拯救這些珍貴的胚胎。

通過深入研究早期胚胎中的蛋白質，科研人員不僅能揭示這些蛋白質如何在正常發育中發揮作用，還能找出導致胚胎發育失敗的原因。

未來，隨著單細胞蛋白質組技術的普及，科學家有望繪制更精細的胚胎發育圖譜。結合人工智能分析，或許能預測每個胚胎的發育潛能，為不孕治療帶來革命性突破。

來源：中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心

責任編輯：曹旸