*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

胰高血糖素（GCG）作為一種經(jīng)典的激素，其發(fā)現(xiàn)已經(jīng)有100年的歷史。目前已明確，胰高血糖素受體（GCGR）主要在肝臟表達，同時也廣泛分布于胰腺、脂肪等器官中。GCG通過與GCGR結(jié)合，在人體發(fā)揮“燃脂護肝”以及代謝調(diào)控的重要作用。

不過，GCG的潛力遠不止于此。除了大家熟知的作用于肝臟調(diào)控血糖，燃燒脂肪的作用——

GCGR還可能分布于哪些器官組織？

GCG與這些受體結(jié)合后可能發(fā)揮哪些獨特的生理作用？

基于此，GCG未來的研發(fā)前景如何？

帶著這些問題，我們特邀南京鼓樓醫(yī)院畢艷教授，對GCG的更多可能性進行分享，并對其未來應(yīng)用前景進行展望。

畢艷教授：

GCGR是一種G蛋白偶聯(lián)受體，在肝臟、脂肪、腎臟、中樞神經(jīng)、心臟、胃腸道等器官組織中均有分布，其中主要分布在肝臟中[1]。隨著學(xué)界的研究深入，GCG與GCGR結(jié)合產(chǎn)生的“燃脂護肝”、調(diào)節(jié)代謝等重要生理作用逐漸被揭示。GCG作用于肝臟、脂肪等器官后，通過一系列機制，可調(diào)節(jié)葡萄糖、蛋白質(zhì)及脂肪等營養(yǎng)物質(zhì)代謝，促進肝糖原分解和糖異生，增加肝葡萄糖輸出，升高血中葡萄糖水平，加快氨基酸代謝及尿素生成，降低循環(huán)中的氨基酸濃度，刺激肝臟脂質(zhì)β氧化，抑制脂質(zhì)合成[1]。

上述內(nèi)容是GCG非常經(jīng)典的代謝作用。實際上，GCG的潛力不止于此。隨著研究的深入，GCG在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、腎臟等器官中的相關(guān)研究也逐漸豐富，在未來存在許多可能性。

畢艷教授：

首先，GCGR在中樞系統(tǒng)廣泛分布。一項采用放射性標記技術(shù)的動物研究發(fā)現(xiàn)，大鼠腦邊緣系統(tǒng)（包括嗅結(jié)節(jié)與嗅球、海馬體、杏仁核、隔膜）以及下丘腦、丘腦、延髓等部位均存在GCGR，GCG可與其顯著的結(jié)合；GCG與GCGR結(jié)合激活腺苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生第二信使——環(huán)磷酸腺苷（cAMP），進而通過這一通路調(diào)控生長抑素釋放[2]。另外，研究中GCG以高親和力與大鼠腦突觸質(zhì)膜部分的GCGR結(jié)合，提示GCG可能在神經(jīng)元活動中發(fā)揮作用[2]。

其次，GCG可作用于大腦攝食相關(guān)神經(jīng)元，調(diào)控進食。GCG可能直接作用于大腦神經(jīng)元發(fā)揮調(diào)控進食的作用。動物研究發(fā)現(xiàn)，腦室內(nèi)注射GCG可劑量依賴性地減少雄性小鼠的短期（1–4小時）進食量，且該效應(yīng)在給藥6小時后消失[4]。此外，腦室內(nèi)注射GCG可減少下丘腦刺鼠相關(guān)蛋白的表達，但不影響阿片黑皮素原、神經(jīng)肽Y和可卡因-苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽水平，表明GCG可能通過調(diào)控下丘腦刺鼠相關(guān)蛋白水平減少進食[4]。

最后，GCG能通過肝臟-迷走神經(jīng)-下丘腦軸抑制食欲。此前的研究報道顯示，GCG能減少食物攝入、抑制食欲并促進體重減輕，這種現(xiàn)象在嚙齒類動物和人類中均得到證實[3]。GCG抑制食欲的效應(yīng)由肝臟-迷走神經(jīng)-下丘腦軸介導(dǎo)，其通過減少單次進食量（而非進食頻率）實現(xiàn)，且不引起味覺偏好或餐后行為改變[4]。研究中，如果直接向大鼠肝門靜脈輸注GCG，可減少大鼠食物攝入，而這一效應(yīng)在肝臟迷走神經(jīng)切斷的大鼠中并不存在，這提示肝臟GCG信號通過迷走神經(jīng)傳入中樞系統(tǒng)，介導(dǎo)飽腹感[4]。

畢艷教授：

目前已明確，GCG可通過延緩胃排空來減輕體重[4]。至于其機制，此前有研究證實，GCG一方面可通過依賴一氧化氮（NO）和腎上腺素能受體的途徑，抑制迷走神經(jīng)去神經(jīng)支配的胃袋收縮，另一方面，可通過一種獨立于NO和腎上腺素能受體的途徑，抑制神經(jīng)支配完整的胃腸道的收縮[5]。

另外，剛才提到，GCGR在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中亦有表達。有動物研究發(fā)現(xiàn)，GCG可能通過直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特定類型受體來調(diào)控胃腸運動功能，這些受體的激活可能對胃的電活動和機械活動產(chǎn)生抑制作用[6]。

畢艷教授：

GCG對腎臟的影響目前仍在探索之中。有文獻指出，GCG可促進腎小球濾過和水的重吸收[7]。有研究[8]通過靜脈輸注GCG的方式使受試者血漿GCG濃度增至正常水平的四倍，所有受試者的腎小球濾過率（GFR）在輸注開始后迅速上升，并在整個輸注期間保持升高狀態(tài)。

這種上升可能是由于跨腎小球濾過壓升高和/或濾過膜的通透性-表面積乘積增加[8]。由于輸注期間腎血漿流量和全身血壓未發(fā)生顯著變化，總腎血管阻力未增加[8]。因此，研究者推測，GCG可能通過擴張入球小動脈并收縮出球小動脈來調(diào)節(jié)腎小球內(nèi)壓力，同時保持總血管阻力不變[8]。腎內(nèi)壓力的變化可能也在維持腎血漿流量穩(wěn)定中發(fā)揮作用[8]。

還有研究[9]發(fā)現(xiàn)，GCG可使無機磷的腎清除率顯著且持續(xù)升高，使鈉、氯和鉀的腎清除率顯著但短暫升高。另外，GCG顯著增加了電解質(zhì)排泄卻未明顯改變?yōu)V過負荷，提示其作用可能針對腎小管[9]。

畢艷教授：

長期以來，GCG在醫(yī)療領(lǐng)域一直扮演著重要角色，特別是作為治療低血糖癥的急救藥物，被廣泛應(yīng)用于臨床。隨著深入研究顯示其生理學(xué)意義的擴大，新興的基于GCG靶點的藥物研發(fā)顯示出對體重管理、代謝性疾病的有益影響，越來越受到廣泛關(guān)注[1]。

就目前的研發(fā)進展而言，GCG/胰高糖素樣肽-1（GLP-1）雙受體激動劑瑪仕度肽在減重、降糖領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力，預(yù)計2025年將先后獲批減重、降糖適應(yīng)癥，瑪仕度肽也由此獲評2025最受期待的藥物之一。另外，考慮到GCGR廣泛分布于人體諸多組織，這為相關(guān)藥物研發(fā)提供了豐富的理論基礎(chǔ)。未來，可能會出現(xiàn)更多基于GCG的創(chuàng)新藥物，為代謝性疾病患者帶來更全面、更有效的治療方案。

總之，經(jīng)過百年洗禮后，GCG正在煥發(fā)“第二生命”，或?qū)⒊蔀楦膶?1世紀代謝性疾病治療格局的重要力量。

專家簡介

畢艷 教授

• 主任醫(yī)師，教授，博導(dǎo)，國家萬人計劃領(lǐng)軍人才
  

• 南京鼓樓醫(yī)院副院長，臨床醫(yī)學(xué)研究院院長，內(nèi)分泌科學(xué)科帶頭人
  

• 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會委員，江蘇省醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會候任主任委員

• 江蘇省老年醫(yī)學(xué)學(xué)會內(nèi)分泌專委會主任委員
  

• 研究集中于糖尿病、肥胖、脂肪肝的臨床與基礎(chǔ)研究，以第一及通訊作者在

  Cell Metabolism

  Diabetes Care

  Nature Communications

  Journal of Hepatology

  Diabetes

  等雜志發(fā)表SCI論著92篇

• 主持國家自然科學(xué)基金原創(chuàng)探索項目、重點項目
  

• 獲中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會杰出青年科學(xué)研究獎，中國糖尿病十大研究最具影響力研究獎，江蘇醫(yī)學(xué)科技獎一等獎

參考文獻：

[1]顧程晨,唐峻嶺,王煜非. 百年歷史回顧：再談胰高血糖素[J]. 中華糖尿病雜志,2025,17(2):193-198.

[2]Hoosein N M, Gurd R S. Identification of glucagon receptors in rat brain[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1984, 81(14): 4368-4372.[3]Folli F, Finzi G, Manfrini R, et al. Mechanisms of action of incretin receptor based dual-and tri-agonists in pancreatic islets[J]. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, 2023, 325(5): E595-E609.

[4]Zeigerer A, Sekar R, Kleinert M, et al. Glucagon’s metabolic action in health and disease[J]. Comprehensive physiology, 2021, 11(2): 1759.

[5]Shibata C, Naito H, Jin X L, et al. Effect of glucagon, glicentin, glucagon-like peptide-1 and-2 on interdigestive gastroduodenal motility in dogs with a vagally denervated gastric pouch[J]. Scandinavian journal of gastroenterology, 2001, 36(10): 1049-1055.

[6]Watanabe O, Atobe Y, Akagi M, et al. Effects of glucagon on myoelectrical activity of the stomach of conscious and anesthetized dogs[J]. European Journal of Pharmacology, 1982, 79(1-2): 31-41.

[7]Campbell J E, Drucker D J. Islet α cells and glucagon—critical regulators of energy homeostasis[J]. Nature reviews endocrinology, 2015, 11(6): 329-338.

[8]Parving H H, Noer J, Kehlet H, et al. The effect of short-term glucagon infusion on kidney function in normal man[J]. Diabetologia, 1977, 13: 323-325.

[9]Elrick H, Huffman E R, Hlad Jr C J, et al. Effects of glucagon on renal function in man[J]. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1958, 18(8): 813-824.

“此文僅用于向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供科學(xué)信息，不代表平臺立場”