編者按

2025年3月17日，廣東省人民醫院吳一龍教授和美國耶魯大學Roy S. Herbst教授在《Nature Medicine》（IF=58.7）雜志上共同發表了一篇題為“Molecular residual disease analysis of adjuvant osimertinib in resected EGFR-mutated stage IB–IIIA non-small-cell lung cancer”的研究論文。

該研究聚焦于表皮生長因子受體（EGFR）突變的IB-IIIA期非小細胞肺癌（NSCLC）患者在手術切除后的奧希替尼輔助治療，并探討了分子殘留病（MRD）分析在預測疾病復發中的潛在價值。

圖 參考文獻

奧希替尼（Osimertinib）是一種第三代表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI），已被證明在早期和晚期EGFR突變非小細胞肺癌（NSCLC）患者中具有顯著的療效。在之前的III期ADAURA試驗中，奧希替尼作為輔助治療，顯著改善了切除的IB-IIIA期EGFR突變NSCLC患者的無病生存期（DFS）和總生存期（OS）。并且，ADAURA試驗中觀察到在完成3年奧希替尼輔助治療后，無病生存事件率有所增加，這表明部分患者可能從更長時間的奧希替尼治療中獲益，然而，確定哪些患者會從更長的治療持續時間中受益仍然未知。

目前，標準的術后監測依賴于影像學檢查，但這種方法只能檢測到宏觀疾病，并且受到治療后正常組織變化的影響，同時最佳的掃描頻率也不確定。循環腫瘤DNA（ctDNA）作為一種液體活檢的標志物，能夠提供一種微創的診斷工具，用于評估腫瘤負荷和基因組改變。分子殘留病（MRD）——即在根治性治療后檢測到的ctDNA——可能是早期疾病復發的生物標志物，有望指導治療和預后。因此，本研究旨在通過分析來自ADAURA試驗的患者亞組（n=220）的血漿樣本，探索基于ctDNA的MRD分析是否能夠預測輔助治療期間和治療后的疾病復發。

本研究為一項回顧性、事后探索性分析，獨立于ADAURA研究的統計分析計劃。研究對象為III期臨床試驗ADAURA中的220名患者亞組（奧希替尼組112名，安慰劑組108名），這些患者均有匹配的腫瘤組織、胚系DNA和血漿樣本。患者在完成原發性NSCLC的手術切除后，根據醫生和患者的選擇接受最多四個周期的輔助化療。隨后，患者被隨機分配到奧希替尼（80 mg，每日一次）或安慰劑組，計劃治療時間為36個月。

研究的主要終點是 II 期或 IIIA 期疾病患者的DFS，次要終點包括IB-IIIA期患者的DFS。探索性終點是評估使用ctDNA分析檢測早期NSCLC患者術后（以及符合條件的患者化療后）MRD的可行性。

圖 研究概述

· 研究結果與結論 ·

在本研究中，MRD在DFS事件發生前的中位時間為4.7個月，表明MRD可以作為疾病復發的早期指標。在36個月時，奧希替尼組與安慰劑組患者的MRD陰性的DFS率分別為86%和36%。

在奧希替尼組中，28例（25%）患者檢測到復發或MRD陽性；其中68%（19/28）發生于停藥后，58%（11/19）發生于停藥后12個月內。停藥24個月后MRD陰性DFS率為66%。兩組中多數患者檢測到MRD陽性早于復發。輔助治療期間及治療后隨訪中，大多數患者維持DFS和MRD陰性，多數MRD陽性或復發發生于停藥或完成治療后。研究結果顯示，MRD檢測或可識別從延長奧希替尼輔助治療中獲益的患者，但需臨床驗證。

圖 MRD分析集中患者血漿樣本的縱向MRD分析

研究結果表明，基于ctDNA的MRD分析可以預測疾病復發，為臨床干預提供信息，例如重啟或加強治療。奧希替尼治療后，大多數患者在治療期間和治療后24個月內保持DFS和MRD事件自由狀態，表明奧希替尼可能對某些患者有長期益處。

未來需要進一步的研究來確定MRD監測的最佳頻率和臨床干預策略，以優化輔助治療的持續時間和強度。此外，研究還提示了奧希替尼在輔助治療中的潛在長期益處，為未來的臨床實踐提供了新的思路。

參考資料：Herbst RS, John T, Grohé C, et al. Molecular residual disease analysis of adjuvant osimertinib in resected EGFR-mutated stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer. Nat Med. Published online March 17, 2025. doi:10.1038/s41591-025-03577-y

編輯：三一

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