《Cell》雜志刊登了一項來自以色列魏茨曼科學研究所Rotem Sorek教授團隊，聯(lián)合哈佛醫(yī)學院、Dana-Farber癌癥研究中心的科學家的研究，該研究構建了一套基于結構預測的篩選系統(tǒng)，成功從3000多萬個噬菌體蛋白中識別出能“癱瘓免疫系統(tǒng)”的武器級分子。

病毒與宿主的斗爭從未停止，而噬菌體（感染細菌的病毒）是最古老、最豐富的病毒類型。研究者借助AlphaFold2-Multimer結構預測工具，首次對約3200萬個噬菌體蛋白進行了系統(tǒng)性結構建模與交互預測。最終，從38000個候選蛋白家族中，發(fā)現(xiàn)了多個全新的“免疫克星”。

Structure-guided discovery of protein inhibitors of type I Thoeris

研究團隊共識別出多個具有抑制能力的病毒蛋白，并命名為Tad3–Tad8和Acb3。這些蛋白可以：

• 阻斷細菌的Thoeris防御系統(tǒng)，特別是ThsB的TIR結構域，阻止其合成免疫信號；

• 抑制CBASS系統(tǒng)中的cGAS樣酶，干擾其合成cGAMP，阻斷免疫激活；

• 更令人震驚的是，它們還能抑制植物的TIR蛋白（如BdTIR）和人類神經(jīng)免疫因子SARM1、hcGAS！

Anti-Thoeris proteins bind ThsB

這些病毒蛋白大多靠一個精細調控的“柔性loop”結構插入到宿主免疫蛋白的活性口袋中，與關鍵催化殘基形成氫鍵或疏水相互作用，從而“堵死”了整個免疫信號通路。

結構解析顯示，這種抑制方式在細菌、植物、人類的免疫系統(tǒng)中高度通用，可能是病毒長期進化中篩選出的“黃金策略”。

這項研究首次系統(tǒng)性地證明了：噬菌體是一個豐富的免疫調控蛋白寶庫，其演化出的免疫抑制蛋白不僅能跨物種發(fā)揮作用，還具備高度可預測的結構結合模式。

An improved computational pipeline predicts phage-encoded inhibitors of bacterial immune proteins

在人工智能與結構生物學的加持下，Rotem Sorek團隊把“30,000,000 vs 1”的海量病毒蛋白大戰(zhàn)宿主免疫轉化為一個精準、可重復的發(fā)現(xiàn)平臺，不僅揭示病毒如何超越物種屏障，也為我們理解與調控免疫系統(tǒng)開辟了新天地。

來源 BioTender

編輯 老Q