引言

自 2014年首個PD-1單抗Opdivo獲批以來，PD-1/PD-L1抗體藥物已成為腫瘤治療的里程碑。然而，抗體藥物存在價格高昂（年均治療費用超1.4萬美元）、免疫相關不良反應（如疲勞、皮疹、器官炎癥等）、給藥方式受限（需靜脈注射）等痛點。在此背景下，靶向PD-1/PD-L1的小分子抑制劑憑借其獨特的藥理學優勢，正成為科研與產業界競逐的新藍海。

一、靶向PD-1/PD-L1小分子的設計

PD-1/PD-L1受體-配體相互作用是蛋白質-蛋白質相互作用（PPI）的經典例子；因此，為這些相互作用設計抑制劑是極具挑戰性的。這主要是因為（a）相互作用的大范圍接觸面積（1500–3000?），（b）存在平坦的界面，沒有深而明確的結合口袋，適合以高親和力結合配體，（c）缺乏內源性小分子配體作為參考標準。

在分析PD-1:PD-L1和PD-1:PD-L2復合物的晶體結構的進展方面，人們發現了幾個潛在熱點區域?；赑D-1:PD-L1晶體結構在PD-L1上鑒定的三個主要熱區包括（1）由Tyr56、Glu58、Arg113、Met115和Tyr123的側鏈組成的疏水口袋；（2） 由Met115、Ala121和Tyr123組成的疏水位點附近的第二口袋；和（3）由Asp122、Tyr123、Lys124和Arg125的主鏈和側鏈組成的延伸槽。這些區域被認為是使用常規小分子結合PD-L1的理想區域。

目前，主要有兩類不同的靶向PD-L1的小分子抑制劑，即（a）基于聯苯支架的化合物；以及（b）在功能測定中鑒定的模仿受體-配體界面的氨基酸啟發的小分子。

聯苯衍生物

BMS的科學家基于PD-1:PD-L1相互作用的機制，開發了一系列聯苯衍生物。

此外，過去6年來，包括Incyte Corporation、Arising International Inc.、Chemocentryx Inc.、Polaris Pharmaceuticals和Guangzhou Maxinovel Pharmaceeticals Co.在內的多家公司已經發現了一系列基于聯苯核心的小分子PD-L1抑制劑。在新的改性聯苯支架中，具有C2對稱性或含有極性基團的假對稱性的化合物比不對稱結構獲得了很多關注。

多肽

檢查點蛋白是膜蛋白，其中大多數來自B7家族。B7家族的大多數成員及其配體屬于免疫球蛋白超家族（IgSF）。IgSF蛋白的受體-配體相互作用通過環、鏈或環和鏈介導。基于這些相互作用界面的多肽設計是PPI抑制劑設計的一種行之有效的策略。

利用上述設計原理，已經開發出了了幾種擬肽分子。

二、靶向PD-1/PD-L1小分子的作用機制

盡管多數分子設計來自于能夠與PD-1:PD-L1復合物中的一個結合并阻止相互作用，但新出現的數據表明，一些化合物拮抗PD-1信號傳導具有額外的復雜性。

誘導PD-L1二聚并抑制PD-1:PD-L1相互作用

通過晶體結構研究，一些化合物被證明通過誘導PD-L1二聚化來抑制PD-1:PD-L1相互作用。例如BMS的小分子抑制劑傾向于首先與一種PD-L1單體相互作用，然后形成二聚體，以獲得穩定性優勢。而Incyte和Arbutus還利用了PD-L1二聚體中固有的C2對稱性，通過對稱化其分子來獲得更大的效力。

阻斷PD-L1從內質網向高爾基體輸出

PD-L1胞外結構域中存在的四個N-糖基化位點（Asn35、Asn192、Asn 200和Asn 219）對配體蛋白的穩定性是必需的，除Asn35外，所有其他糖基化位置對其與受體的相互作用都非常關鍵。BMS-1166特異性抑制部分PD-L1的糖基化，并通過阻斷PD-L1從內質網向高爾基體的輸出而使其功能失活。

誘導PD-L1二聚和內化

化合物ARB-272572通過順式相互作用的同源二聚體誘導細胞表面PD-L1二聚來抑制PD-1/PD-L1軸，這種同源二聚物通過快速內化到胞質中觸發細胞表面PD-L1的快速丟失，從而防止與表達PD-1的細胞發生進一步相互作用。

與PD-L1結合而不干擾PD1:PD-L1復合物的形成

與基于聯苯的小分子抑制劑相比，CA-170是高度極性的，在細胞環境中觀察到的PD-L1信號傳導的功能拮抗作用，而其與PD-L1的直接結合卻不破壞PD1:PD-L1復合物導致形成有缺陷的三元復合物。CA-170的這種作用模式類似于兩種已報道的抗PD-1抗體的作用模式，它們在不干擾PD-1:PD-L1復合物形成的情況下拮抗PD-1信號傳導。

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三、靶向PD-1/PD-L1小分子的臨床研究進展

目前全球共有 10 余款 PD-1/PD-L1 小分子抑制劑進入臨床階段，代表性藥物包括：CA-170（Curis/Aurigene）和INCB086550（Incyte）。

CA-170是首個進入臨床試驗的口服小分子PD-L1抑制劑，目前處于IIb/III期試驗。 臨床數據顯示，低劑量（400mg QD）表現出比高劑量（800mg QD）更好的臨床獲益率和無進展生存期（PFS），提示存在劑量-療效反向關系。此現象可能與免疫激活誘導的細胞凋亡（AICD）相關。INCB-086550于2018年啟動I期試驗，其通過誘導PD-L1內化降低其表面表達，在臨床前模型中顯示單藥活性并增加腫瘤T細胞浸潤。

下表綜合了臨床上所有小分子抑制劑的最新發現：

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結語

靶向PD-1/PD-L1的小分子抑制劑的研究正處于快速發展階段，它們不僅有望解決抗體藥物的固有缺陷，更可能通過口服給藥、多靶點協同、靈活聯合方案等優勢，重塑免疫治療格局。初步的臨床數據表明，這些小分子藥物在某些適應癥中顯示出良好的療效，尤其是在劑量優化和安全性方面顯示出積極的信號。隨著研究的深入，這些藥物有望在未來成為癌癥免疫治療的重要組成部分，為癌癥患者帶來新的希望。

參考資料：

1.Small Molecule Agents Targeting PD-1 Checkpoint Pathway for Cancer Immunotherapy: Mechanisms of Action and Other Considerations for Their Advanced Development. Front Immunol. 2022 May 2:13:752065.

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