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全身麻醉藥物對睡眠時相影響的研究進展

趙士杰 1 葉皓天 1 紀木火 2 楊建軍 1

1 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉與圍手術(shù)期及疼痛醫(yī)學(xué)部

2 南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院麻醉科

通信作者：楊建軍

Email: jianjunyang1971@163.com

基金項目：國家自然科學(xué)基金（82171189）

【摘要】睡眠時相是指睡眠周期的不同階段，不同階段之間周期性的循環(huán)交替則稱為睡眠結(jié)構(gòu)。全身麻醉藥物可以通過調(diào)控睡眠-覺醒環(huán)路或者影響晝夜節(jié)律改變睡眠時相，改善睡眠質(zhì)量或?qū)е滤哒系K。目前，全身麻醉藥物與睡眠時相之間的關(guān)系尚未明確，本文就全身麻醉藥物對睡眠時相影響的研究進展進行綜述，為圍術(shù)期睡眠障礙的防治提供參考。

【關(guān)鍵詞】睡眠時相；睡眠障礙；全身麻醉藥物

睡眠時相改變可導(dǎo)致睡眠障礙，如阻塞性睡眠呼吸暫?；颊叩目焖傺蹌铀呷笔б约胺强焖傺蹌铀哒系K可導(dǎo)致睡眠發(fā)生異常。機體晝夜節(jié)律紊亂、外部環(huán)境干擾、不良的睡眠衛(wèi)生習(xí)慣以及藥物等均可導(dǎo)致睡眠時相改變、睡眠障礙發(fā)生。睡眠障礙是指睡眠的啟動或維持困難以及異常睡眠事件的發(fā)生，具體可表現(xiàn)為失眠、睡眠覺醒障礙、睡眠呼吸障礙、嗜睡癥、異態(tài)睡眠和睡眠相關(guān)運動障礙［1］，多種睡眠障礙的發(fā)生機制與睡眠時相異常有關(guān)。全身麻醉藥物可通過作用于睡眠覺醒相關(guān)腦區(qū)，導(dǎo)致各睡眠時相的總時間、潛伏期以及交替模式改變，部分麻醉藥物還可以降低患者術(shù)后睡眠障礙的發(fā)生率［2］，改善其他類型的睡眠障礙［3-4］。本文就全身麻醉藥物對睡眠時相影響及其機制的研究進展進行綜述，為臨床圍術(shù)期睡眠障礙的防治提供參考。

生理睡眠與全身麻醉

生理睡眠是一種自發(fā)的、有節(jié)律的過程，是一種自然產(chǎn)生的喚醒減少的狀態(tài)，并由非快速眼動（non-rapid eye movement， NREM）睡眠和快速眼動（rapid eye movement， REM）睡眠循環(huán)交替構(gòu)成。根據(jù)睡眠深度的加深，NREM睡眠可以分為N1、N2和N3期，且各睡眠時相在睡眠周期中所占比例各不相同。

全身麻醉是一種人為的神經(jīng)生理狀態(tài)，包括可逆的意識喪失、遺忘、鎮(zhèn)痛以及維持生理穩(wěn)定性。睡眠覺醒周期由位于下丘腦視交叉上核（suprachiasmatic nucleus， SCN）的生物鐘調(diào)控。全身麻醉藥物通過作用于與維持正常睡眠活動相關(guān)腦區(qū)及受體，如SCN、藍斑區(qū)、腹側(cè)被蓋區(qū)、室旁丘腦區(qū)的GABA受體和N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate, NMDA）等，改變睡眠覺醒周期，影響晝夜節(jié)律。

生理睡眠與全身麻醉均表現(xiàn)為意識水平降低和自主功能下降。在局部腦電圖特征方面，淺麻醉所誘導(dǎo)的K復(fù)合波、睡眠紡錘波以及慢波與非快速眼動睡眠的特征相似。此外，全身麻醉與內(nèi)源性睡眠-覺醒系統(tǒng)具有重疊的部分，都可以通過內(nèi)源性NREM睡眠和REM睡眠通路誘導(dǎo)意識喪失。生理睡眠與全身麻醉之間也存在明顯差異，比如無意識的程度不同，表現(xiàn)為對刺激的反應(yīng)、恢復(fù)至覺醒狀態(tài)的過程不同。全身麻醉藥誘發(fā)的神經(jīng)振蕩動力學(xué)與生理睡眠具有顯著差異，并表現(xiàn)出藥物特異性以及爆發(fā)性抑制。

全身麻醉藥物對睡眠時相的影響及機制

靜脈麻醉藥

1. 丙泊酚。丙泊酚可以作用于睡眠-覺醒系統(tǒng)誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜和無意識狀態(tài)。丙泊酚改善睡眠的作用機制可能與中樞腹外側(cè)視前區(qū)（ventrolateral preoptic nucleus, VLPO）的激活、下丘腦外側(cè)核等覺醒相關(guān)系統(tǒng)的抑制相關(guān)［5］，此外，還可通過影響與內(nèi)源性睡眠-覺醒相關(guān)的物質(zhì)水平，調(diào)節(jié)睡眠結(jié)構(gòu)［6］。

丙泊酚能夠改善睡眠結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律紊亂。Rabelo等［7］研究表明，對呼吸性睡眠障礙患者采用丙泊酚誘導(dǎo)后，患者N3期睡眠比例增加，N1期睡眠比例顯著減少，REM睡眠完全消除，而N2期睡眠不受影響。Xu等［4］研究表明，丙泊酚可改善難治性慢性原發(fā)失眠癥患者的主客觀睡眠狀況，并且持續(xù)時間長達6個月。而Lewis等［8］認為，沒有足夠的證據(jù)證明丙泊酚可以改善ICU內(nèi)成年患者的睡眠質(zhì)量。以上試驗結(jié)果的差異性可能與受試人群和睡眠障礙類型不同相關(guān)。

2. 氯胺酮和艾司氯胺酮。氯胺酮是一種NMDA的非競爭拮抗藥，由（R）-氯胺酮和（S）-氯胺酮兩種對映體組成，并具有不同的藥理性質(zhì)。氯胺酮可有效阻斷皮質(zhì)中間神經(jīng)元上的興奮性NMDA受體，減少GABA神經(jīng)遞質(zhì)釋放，促進腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）生成以及增加慢波睡眠（slow-wave sleep， SWS）。此外，氯胺酮還可以通過影響與內(nèi)源性睡眠-覺醒系統(tǒng)相關(guān)物質(zhì)如食欲素和黑色素聚集激素的水平參與睡眠調(diào)節(jié)過程［6］。

Duncan等［9］研究表明，對難治性重度抑郁癥患者單次輸注氯胺酮0.5 mg/kg后，總睡眠時間、慢波活動和REM睡眠比例增加，此外N1期睡眠比例、N2期睡眠比例、REM潛伏期和清醒時間均減少，提示氯胺酮輸注后患者睡眠結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定。氯胺酮或艾司氯胺酮輸注還可使合并或不合并睡眠障礙患者的睡眠質(zhì)量得到改善［10-12］。Banerjee等［13］動物研究表明，氯胺酮可在光照階段縮短SWS比例，黑暗階段增加SWS比例。Zhang等［14］研究表明，婦科開腹手術(shù)中泵注艾司氯胺酮0.2 mg·kg-1·h-1后，患者術(shù)后第2晚的N3睡眠比例增加，N1期睡眠比例、N2期睡眠比例、REM睡眠時間、總睡眠時間、睡眠效率以及睡眠質(zhì)量的主觀評分無明顯差異。Koncz等［15］研究表明，艾司氯胺酮可以延長小鼠的REM和NREM睡眠潛伏期，縮短REM和NREM睡眠時間，但增加睡眠深度。

綜上所述，氯胺酮和艾司氯胺酮對合并睡眠障礙、抑郁癥患者以及術(shù)后患者的睡眠均有一定的改善作用。

3. 苯二氮類藥物。苯二氮類藥物是術(shù)中常用鎮(zhèn)靜藥，也是常用的治療失眠的藥物，通過作用于γ-GABA抑制性神經(jīng)元誘導(dǎo)“睡眠”的產(chǎn)生。苯二氮類藥物可能通過作用于GABA能系統(tǒng)直接介導(dǎo)降低伏隔核中乙酰膽堿和多巴胺的細胞外水平影響睡眠。苯二氮類藥物可抑制REM睡眠，并具有劑量依賴性［16］。

Oto等［17］研究表明，ICU接受機械通氣的患者，與應(yīng)用咪達唑侖進行間斷鎮(zhèn)靜比較，采用咪達唑侖持續(xù)鎮(zhèn)靜的患者，N1期睡眠時間、N2期睡眠時間增加，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義；SWS和REM睡眠時間降低，夜間總睡眠時間增加。同樣，Aeschbach等［18］研究表明，咪達唑侖15 mg單次給藥可增加健康受試者的紡錘體波活動，抑制慢波活動。Zhang等［19］研究表明，在腹腔鏡子宮切除術(shù)中，與應(yīng)用丙泊酚進行麻醉維持比較，瑞馬唑侖0.5～1.0 mg·kg-1·h-1泵注后，患者術(shù)后第1 d的深度睡眠比例下降，總睡眠時間減少，睡眠質(zhì)量較差。同樣得，對全膝或全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后的老年患者采用瑞馬唑侖鎮(zhèn)靜后，睡眠質(zhì)量沒有得到顯著改善［20］。瑞馬唑侖能否治療睡眠障礙，改善睡眠質(zhì)量，未來仍需大量研究證實。

4. 右美托咪定。右美托咪定是一種親脂性咪唑衍生物，主要作用于α2腎上腺素受體，通過激活藍斑核中的突觸前和突觸后α2受體，抑制去甲腎上腺素的釋放，誘導(dǎo)睡眠。此外，右美托咪定還可以通過降低大腦皮層和皮層下喚醒系統(tǒng)的c-fos表達，并增加睡眠中樞VLPO的c-fos表達，增加NREM睡眠，縮短睡眠潛伏期，穩(wěn)定睡眠結(jié)構(gòu)［21］。

Chen等［22］研究表明，與僅接受舒芬太尼術(shù)后鎮(zhèn)痛的子宮切除術(shù)患者比較，接受舒芬太尼和右美托咪定0.05 μg·kg-1·h-1聯(lián)合術(shù)后鎮(zhèn)痛患者的N1期睡眠比例減少，N2期睡眠比例增加，睡眠效率指數(shù)與主觀睡眠質(zhì)量明顯改善。Romagnoli等［23］研究表明，在ICU患者中，與未接受右美托咪定鎮(zhèn)靜比較，接受右美托咪定滴定至Richmond激動鎮(zhèn)靜量表評分-1或-2分后，患者N1期睡眠比例降低，N2期睡眠比例、N3期睡眠比例升高，總睡眠時間延長，睡眠效率提高，主觀睡眠質(zhì)量得到改善。Akeju等［24］研究表明，右美托咪定可使健康受試者N3期睡眠時間延長，REN睡眠時間縮短，且此作用存在劑量依賴性。Huang等［25］研究表明，對于接受喉切除且術(shù)后進入ICU的患者，與未進行右美托咪定泵注比較，右美托咪定0.3 μg·kg-1·h-1泵注可以改善術(shù)后主觀睡眠質(zhì)量，增加N3期睡眠比例。同樣，Dong等［26］研究表明，對于接受乳腺癌根治術(shù)的患者，與術(shù)中僅泵注丙泊酚比較，右美托咪定0.4 μg·kg-1·h-1復(fù)合丙泊酚泵注的患者術(shù)后深度睡眠時間延長。然而，Wu等［27］研究表明，右美托咪定0.1 μg·kg-1·h-1低劑量泵注可使ICU老年患者主觀睡眠質(zhì)量得到改善；N3期睡眠時間延長，但此差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兒童重癥監(jiān)護病房（pediatric intensive care unit, PICU）患兒采用右美托咪定、阿片類藥物和苯二氮類藥物的復(fù)合用藥的鎮(zhèn)靜方案后，與年齡匹配的同齡兒童的正常睡眠參數(shù)比較，患兒淺睡眠時間延長，REM睡眠時間縮短，睡眠結(jié)構(gòu)碎片化［28］，這一點與單獨注射右美托咪定導(dǎo)致睡眠結(jié)構(gòu)碎片化的減少不同。Zhang等［29］研究表明，對于接受大型腹腔鏡手術(shù)后入ICU繼續(xù)治療的患兒，與僅用舒芬太尼進行術(shù)后鎮(zhèn)痛比較，采用右美托咪定0.3 μg·kg-1·h-1和舒芬太尼0.04 μg·kg-1·h-1術(shù)后鎮(zhèn)痛的患兒淺睡眠時間增加，REM睡眠比例減少。An等［3］將右美托咪定通過自控鎮(zhèn)痛的方式用于失眠患者的治療，結(jié)果表明，右美托咪定能明顯改善睡眠質(zhì)量。以上研究關(guān)于右美托咪定對具體睡眠時相之間的差異性，可能與受試者的人群、年齡、麻醉劑量以及復(fù)合用藥的不同有關(guān)。

吸入麻醉藥吸入麻醉藥可以通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多個靶點產(chǎn)生麻醉效應(yīng)。同時，吸入麻醉藥還可通過調(diào)控SCN的GABA受體和抑制SCN的時鐘基因Per2的mRNA的表達［30］。同時，吸入麻醉藥還可激活下丘腦視前正中核和VLPO的γ-GABA能或谷氨酸能神經(jīng)元，改變患者的睡眠結(jié)構(gòu)［31］。

Li等［32］研究表明，與丙泊酚比較，七氟醚可使患者術(shù)后REM睡眠的比例升高，同時術(shù)后夢境發(fā)生率也更高。Mori等［33］研究表明，七氟醚和地氟醚均會使患者發(fā)生術(shù)后睡眠障礙。Moote等［34］研究表明，異氟醚吸入麻醉不會引起健康志愿者的總睡眠時間、睡眠效率、N1期睡眠以及REM睡眠發(fā)生顯著改變，但深度睡眠比例降低，N2睡眠比例升高。于媛媛等［35］研究表明，對于接受七氟醚吸入麻醉的患者，與術(shù)前1 d睡眠比較，術(shù)后1 d的匹茲堡睡眠質(zhì)量評分明顯升高，褪黑素濃度顯著降低；與丙泊酚麻醉比較，七氟醚對睡眠質(zhì)量的影響更加短暫。吸入麻醉藥可引起睡眠障礙，但能否通過調(diào)節(jié)睡眠時相改善睡眠質(zhì)量，還需要未來更多的研究證實。此外，吸入麻醉對不同生理狀態(tài)人群睡眠的影響仍需進一步研究。

阿片類藥物阿片類藥物主要用于圍術(shù)期疼痛管理和鎮(zhèn)痛，通過作用于內(nèi)源性μ、κ、δ受體發(fā)揮作用。在腦干的內(nèi)側(cè)橋網(wǎng)絡(luò)中，阿片類藥物可通過作用于μ受體，抑制外側(cè)被蓋核中乙酰膽堿的釋放，抑制REM睡眠。此外，阿片類藥物可作用于VLPO的μ、κ受體，影響慢波睡眠的產(chǎn)生。

阿片類藥物被認為是術(shù)后睡眠障礙的重要影響因素，可導(dǎo)致睡眠碎片化和淺睡眠比例升高，抑制REM睡眠和深度睡眠，降低睡眠質(zhì)量。注射嗎啡可以縮短健康受試者慢波睡眠和REM睡眠的持續(xù)時間，并延長淺睡眠時間［36-37］。Bonafide等［38］研究表明，瑞芬太尼0.01～0.04 μg·kg-1·min-1泵注可使健康受試者的睡眠質(zhì)量下降，REM睡眠比例降低；SWS比例降低，清醒時間延長，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Robertson等［39］研究表明，慢性疼痛患者服用大劑量的阿片藥物可能會導(dǎo)致夜間睡眠障礙加劇，睡眠結(jié)構(gòu)異常。而Curtis等［40］研究表明，阿片類藥物對患者SWS的影響與患者疼痛強度以及使用的阿片藥物劑量相關(guān)，且并未發(fā)現(xiàn)REM睡眠被抑制。

全身麻醉藥物對各睡眠時相的總時間，深淺睡眠的比例，睡眠階段之間的循環(huán)交替的影響各不相同（表1），對睡眠結(jié)構(gòu)既有穩(wěn)定作用，也有破壞作用。

小 結(jié)

全身麻醉藥物可以通過部分內(nèi)源性睡眠-覺醒通路或者影響晝夜節(jié)律改變睡眠時相，改善睡眠或?qū)е滤哒系K。在不同生理狀態(tài)的人群中，不同全身麻醉藥物對睡眠質(zhì)量以及睡眠結(jié)構(gòu)的影響不同。此外，多種全身麻醉藥物的復(fù)合用藥對睡眠的影響仍需進一步探索。未來可以通過研究全身麻醉藥物對睡眠的影響指導(dǎo)臨床用藥，改善睡眠質(zhì)量，對睡眠障礙患者的異常睡眠時相進行精準化、個體化治療。

參考文獻略。

DOI:10.12089/jca.2025.03.015