導語

“百年神藥”阿司匹林又創奇跡了！

如果要評選藥物界的“常青樹”，阿司匹林絕對榜上有名——這位“藥壇頂流”已經陪伴人類走過百余年，橫跨解熱、鎮痛、抗炎等多個領域。

學界對阿司匹林的研究熱情也從未冷卻。尤其近年來，阿司匹林的新臨床用途層出不窮，不僅能緩解痛風、代謝性肥胖，還在糖尿病、癌癥等領域展現出潛力。而其中最讓人矚目的，莫過于阿司匹林在癌癥治療中的驚人發現。

長期低劑量服用能預防癌癥

哈佛醫學院等研究團隊發表于 JAMA Oncology 的一項研究 [1]，對超過 10 萬人的數據進行深入分析后表明，阿司匹林對結直腸癌（CRC）有顯著的預防作用，而且竟在那些生活方式糟糕透頂的人群中表現得尤為明顯。

簡單來說，這意味著阿司匹林能預防CRC的發生，但問題是——它對所有人都有效嗎？答案是：越不健康，受益越大！隨著生活方式評分的升高，與定期服用阿司匹林相關的絕對風險降低率（ARR）逐漸降低。

那么，到底是什么影響了阿司匹林的防癌“威力”？在這五個生活方式因素中，最能決定阿司匹林“好不好使”的是BMI和抽煙。換言之，如果一個人體重超標（BMI≥25）、抽煙成癮，那么阿司匹林的防癌潛力就能得到最大化的發揮。

并且，這個趨勢在20年的累積數據里仍然成立：無論生活方式如何，定期服用阿司匹林的20年CRC累積發病率為4.05%，依然低于非定期服用者。隨著生活方式評分的增加，服用阿司匹林相關的ARR會逐漸降低，從評分0-1的1.39%下降到評分4-5的0.04%。

ARHGEF1：免疫系統的“剎車片”

不久前，來自劍橋大學的研究團隊發表于Nature的一項研究[2]又給阿司匹林的“履歷”添上濃墨重彩的一筆：這位百年“老將”還能抑制癌癥轉移！研究表明，阿司匹林能夠釋放受血栓素A2（TXA2）抑制的T細胞，激活人體免疫系統，狙擊癌細胞的“遷徙計劃”。

其實，癌癥之所以可怕，90％的死亡源于“轉移”。就像蒲公英種子隨風飄散，癌細胞會悄悄潛入血液，扎根在肺、肝、腦等重要器官。按理說，這些剛剛落腳的“微小轉移灶”本應是最脆弱的——它們還沒有構建起保護自己的“免疫屏障”，很快被免疫細胞“剿滅”。然而現實中，免疫細胞卻頻頻“失手”。這讓研究團隊開始懷疑，是不是有什么“內鬼”在暗中瓦解了免疫細胞的“戰斗力”。

而早在此前的一項大規模體內基因篩選中，研究者就識別了一批與癌癥轉移密切相關的宿主調控基因，其中編碼ARHGEF1的基因顯得尤為可疑。這一發現點燃了團隊的好奇心，ARHGEF1 是否就是那個在暗中“通風報信”的“內鬼”呢？為了弄清真相，研究者們開始了一系列實驗。

這似乎暗示 ARHGEF1的確在“暗中作祟”。

這個結果讓人眼前一亮：ARHGEF1主要通過血液系統中的細胞介導來“搗亂”，而非其他組織的細胞。

那么，問題來了：在這些細胞中，到底是誰在和癌細胞“勾結”呢？

為了查清ARHGEF1究竟在哪類血液系統細胞中發揮免疫抑制作用，研究團隊瞄準了三類“免疫戰士”——NK細胞、巨噬細胞和T細胞，逐一展開“精準打擊”實驗。

這一發現無疑是發現了T細胞中隱藏的“叛徒”，是 ARHGEF1的存在抑制了T細胞的“戰斗力”，讓癌細胞“有機可乘”。

更為形象地來說，ARHGEF1好比免疫系統里的“剎車片”，關鍵時刻它會限制T細胞的多功能性和抗腫瘤效應，導致細胞更容易陷入耗竭狀態，減弱其免疫殺傷力，這才讓癌細胞有了“喘息”和轉移的機會。而一旦“摘掉”這塊剎車片，T 細胞的多功能性和抗腫瘤效應顯著增強。

ARHGEF1遏制T細胞“戰斗力”的“幕后操控者”

所以，到底是誰在背后悄悄操控ARHGEF1，遏制了T細胞的“戰斗欲望”。

于是，研究者分析了T細胞中ARHGEF1上下游的受體和配體，首先鎖定了那些能激活ARHGEF1的G蛋白偶聯受體（GPCR）。GPCR受體就像T細胞表面的“信號天線”，接收外界的信號指令，而部分GPCR能夠與Gα12/13這類特殊的信號分子合作，共同激活ARHGEF1。

為了進一步確認哪位GPCR是ARHGEF1真正的“幕后操控者”，研究人員還追蹤了這些受體的“密友”——已知的配體，看看誰能有效遏制T細胞的“戰斗力”。結果顯示，大部分配體都只是“路人甲”，而TXA2的穩定類似物U46619卻成了那個“例外”！它不僅顯著抑制了T細胞的活化和增殖，而且這種抑制效果幾乎完全依賴于ARHGEF1的存在——一旦ARHGEF1被敲除，U46619的指令就無法傳達。看來，TXA2就是這個關鍵的“反派”。

“百年神藥”阿司匹林又創奇跡了

正所謂無巧不成書，這個“反派”的出現，讓人聯想到阿司匹林的作用機制。為什么這么說呢？

事情得從阿司匹林抑制環氧合酶（COX），減少TXA2的生成開始講起。TXA2是種與血小板聚集、血管收縮有關的分子，但研究人員卻注意到，它還會限制T細胞的活化，進而削弱免疫系統的抗腫瘤能力。既往的大規模臨床試驗和薈萃分析也表明，阿司匹林的使用與多種腫瘤轉移風險降低有關。這讓研究者產生了一個大膽的假設：阿司匹林會不會是通過抑制TXA2的產生，釋放T細胞，讓它們重燃“戰斗力”，從而阻止癌細胞的轉移？

這似乎說明，阿司匹林的“抗癌魔法”離不開ARHGEF1的參與。

這也再次佐證了，阿司匹林是通過降低TXA2水平，解除其對T細胞的抑制，實現了抗腫瘤轉移效果。

進一步機制分析揭示，COX抑制劑可以有效降低小鼠血清中TXA2代謝產物的含量，而COX正是血小板生產TXA2的關鍵。血小板不僅是血液凝集的重要參與者，還能通過分泌TXA2“遠程遙控”T細胞的活性，壓制其抗腫瘤的“戰斗力”。而當研究人員用抗體耗竭法去除小鼠體內的血小板時，即便這些小鼠具備ARHGEF1的表達，也無法發生腫瘤轉移。由此可以確定，血小板通過釋放TXA2抑制T細胞，這正是阿司匹林抗腫瘤轉移的關鍵所在。

總的來說，這項研究揭示了：與健康生活的人群相比，服用阿司匹林對生活方式不健康的參與者更有益，使其絕對獲益更大。5種健康生活方式里，與阿司匹林使用相關的ARR差異最大的是BMI和吸煙。并且其能夠通過抑制TXA2-ARHGEF1信號通路，增強T細胞的抗腫瘤免疫反應，從而有效抑制腫瘤的轉移。

看來，阿司匹林這種看似普通的白色藥片，承載著人類對醫學奧秘的探索和對生命健康的追求。它不僅是工業時代科技和醫療進步的象征，更是人類與疾病頑強抗爭的見證者。在抗癌的戰場中，阿司匹林無疑成為了我們手中的一把利劍，幫助我們抵御腫瘤和其他疾病的侵襲。

仍需指出的是，研究[2]主要基于小鼠模型，盡管這些模型在癌癥研究中具有重要價值，但與人類癌癥仍存在生物學差異，限制了直接外推至人類的適用性。

參考資料：

[1]Sikavi DR, Wang K, Ma W, Drew DA, Ogino S, Giovannucci EL, Cao Y, Song M, Nguyen LH, Chan AT. Aspirin Use and Incidence of Colorectal Cancer According to Lifestyle Risk. JAMA Oncol. 2024 Oct 1;10(10):1354-1361. doi: 10.1001/jamaoncol.2024.2503. PMID: 39088221; PMCID: PMC11295063.

[2]Yang, J., Yamashita-Kanemaru, Y., Morris,B.I.et al. Aspirin prevents metastasis by limiting plateletTXA2 suppression of T cell immunity. Nature (2025).https://doi.org/10.1038/s41586-025-08626-7

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