在全球范圍內，抗生素耐藥性正成為公共衛生領域的一大挑戰。隨著細菌不斷進化，對現有藥物的抵抗能力日益增強，導致原本易于治療的感染變得難以控制。根據最新數據，2021 年全球有超過 110 萬人因耐藥菌感染而死亡，預計到 2050 年，這一數字可能攀升至 190 萬。面對日益嚴峻的形勢，科學家們迫切需要開發具有全新作用機制的抗生素，以應對這些頑固的病原體。

近日，加拿大麥克馬斯特大學聯合多國團隊在 Nature 發表突破性研究“A broad-spectrum lasso peptide antibiotic targeting the bacterial ribosome”，從土壤微生物中鑒定出一種核糖體靶向套索肽——Lariocidin（LAR），它能與新的核糖體位點結合，抑制翻譯延長并誘導錯誤編碼。研究表明，LAR 具有廣泛的抗菌活性，可干擾致病性革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的生長，并在細菌感染的動物模型中活躍。

這是已知的第一個在核糖體水平上抑制蛋白質合成（翻譯）的例子。LAR 的體外研究表明，其對細菌核糖體的抑制比對哺乳動物核糖體的抑制更為特異性。

研究團隊通過歷時一年的環境微生物篩選，從一名實驗室技術人員的花園中采集的土壤樣本中分離出一株特殊類芽孢桿菌（Paenibacillus sp. M2）。該菌株代謝產物在針對多重耐藥鮑曼不動桿菌（MDR Acinetobacter baumannii）的初篩中展現出顯著抑菌活性。通過基因組挖掘與代謝組學聯用技術，研究人員成功解析其活性成分——一種分子量為 1870.06 Da 的新型套索肽化合物 LAR，這個名字既暗示其套索狀結構，也寄托著終結耐藥危機的希望（Lariocidin 意為“殺菌套索”）。結構解析顯示，LAR 通過 N 端絲氨酸與第 8 位天冬氨酸形成異肽鍵構成剛性環狀核心，C 端 18 個氨基酸殘基穿環形成獨特套索拓撲結構，這種三維構象賦予其卓越的酶解抗性和熱穩定性。

通過異源表達系統驗證，研究團隊在鏈霉菌（Streptomyces lividans）中成功重構 LAR 生物合成基因簇（lrc），證實其合成途徑包含前體肽酶、套索環化酶和 ABC 轉運蛋白等關鍵元件。有趣的是，該基因簇編碼的類枯草桿菌蛋白酶 LrcF 可催化 LAR 衍生出雙環結構變體 LAR-B，這種自然界罕見的二次環化修飾進一步增強了分子穩定性，為后續結構優化提供了新思路。

圖 | LAR 及其合成基因簇

研究通過冷凍電鏡與 X 射線晶體學首次揭示 LAR 的作用機制。該分子精確結合于細菌核糖體 30S 亞基頭部結構域，與轉運 RNA（tRNA）形成穩定復合物。這一作用模式不僅阻止了遺傳信息的正確讀取，還導致合成出的蛋白質出現錯誤折疊和蛋白合成缺陷，從而對細菌造成致命打擊。值得注意的是，LAR 的結合位點與氨基糖苷類、四環素類等臨床常用抗生素無重疊，且其作用靶點在進化中高度保守，這從分子層面解釋了其對耐藥菌的廣譜活性。

圖 | 核糖體結合 LAR 和 LAR-B 的結構和電子密度圖

在體外實驗中，與其他革蘭氏陰性菌相比，一些臨床分離的鮑曼不動桿菌對 LAR 更敏感。此外，在小鼠感染模型中，接受 LAR 治療的感染小鼠在48 小時后存活率達到 100%，而未接受治療的對照組在 28 小時內全部死亡。血液細菌負荷檢測進一步證實，LAR有效降低了體內細菌數量，同時未觀察到顯著的毒性反應。更重要的是，LAR 在細胞實驗中未表現出對人類細胞的毒性，這為其進一步的藥物開發提供了重要保障。

研究團隊目前正致力于進一步優化 LAR 的結構，以提升其藥效并降低可能的副作用。通過合理的分子修飾，他們期望增強 LAR 在低劑量下的抑菌能力，并改進其在體內的穩定性和生物利用度。此外，為了確保 LAR 在人體中的安全性，后續研究還將針對藥代動力學特性、毒理學風險及耐藥性產生的可能性進行深入評估。

LAR 的成功發現再次證明了自然環境中隱藏的巨大藥物寶庫。研究人員強調，土壤微生物群中仍有大量未被探索的資源，未來通過大規模的環境篩選和現代合成生物學手段，有望進一步挖掘更多具有臨床潛力的新型抗菌分子。隨著 LAR 進入藥物開發的下一階段，它有望為抗生素耐藥性危機提供一條新的解決路徑，為全球公共衛生安全貢獻重要力量。

1.Jangra, M., Travin, D.Y., Aleksandrova, E.V. et al. A broad-spectrum lasso peptide antibiotic targeting the bacterial ribosome. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08723-7

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