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EGFR突變基礎知多少?

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肺癌是引起人類惡性腫瘤相關性死亡的首要原因。其中,非小細胞肺癌(NSCLC)是主要亞型,對公眾的健康構成了巨大威脅,其防治工作顯得尤為重要。近年來,隨著精準醫(yī)療的發(fā)展,靶向治療已成為NSCLC治療的重要組成部分,特別是針對EGFR、ALK、ROS1等驅動基因靶點的治療,顯著提高了患者的生存率和生活質量。

基礎篇

EGFR突變基礎知識

作者:上海交通大學醫(yī)學院附屬胸科醫(yī)院 逯海嬌

審核:上海交通大學醫(yī)學院附屬胸科醫(yī)院 儲天晴

在非小細胞肺癌(NSCLC)中,表皮生長因子受體(EGFR)是一個重要的治療靶點。EGFR是一種跨膜酪氨酸激酶受體,該受體激酶域的激活對癌細胞增殖、生長的相關信號傳遞具有重要意義。

EGFR突變在NSCLC患者中的發(fā)生率約為30%-50%,尤其在亞洲人群中更為常見,大約有50%的肺腺癌患者存在EGFR突變。EGFR突變更常見于女性、不吸煙者以及亞裔人群。這些患者往往有較好的預后和對EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)治療的響應。

EGFR基因兩種主要的突變?yōu)?9外顯子缺失(約占45%)和21外顯子L858R突變(約占40%),二者均可導致酪氨酸激酶結構域活化,且均為EGFR–TKIs的敏感性突變。

EGFR分子生物學介紹

EGFR全稱是Epidermal Growth Factor Receptor,即表皮生長因子受體,是一種具有酪氨酸激酶活性的跨膜受體,屬于ErbB受體家族,該家族包括EGFR(ErbB-1)、HER2/c-neu(ErbB-2)、Her 3(ErbB-3)和Her 4(ErbB-4)。EGFR也被稱作HER1、ErbB1,其突變或過表達一般會引發(fā)腫瘤。

EGFR含有3個激酶區(qū)域,即胞外受體結合區(qū)、跨膜區(qū)和胞內區(qū)。EGFR能夠與許多配體結合,在沒有與配體結合時,EGFR通常以單體存在,配體誘導其發(fā)生二聚化,從而對下游通路產生調節(jié)作用,包括調節(jié)細胞增殖分化和死亡等生命活動的RAS/RAF/MEK通路,對細胞的增殖、分化、凋亡及遷移等生命活動進行調節(jié)的PI3K/AKT信號通路,以及實現(xiàn)信號由胞外到胞內轉導過程的STAT信號通路。最終導致細胞增殖增加、血管生成、轉移和凋亡減少。

EGFR下游信號通路

EGFR下游信號通路是一系列細胞內信號傳導途徑,它們在EGFR激活后被啟動,調節(jié)細胞的生長、增殖、分化和存活等關鍵生理過程。以下是EGFR激活后主要的下游信號通路:

01

RAS-RAF-MEK-MAPK途徑:

該途徑也被稱為MAPK/ERK(絲裂原活化蛋白激酶/細胞外信號調節(jié)激酶)途徑。當EGFR激活后,它能夠招募并激活RAS蛋白,進而激活RAF,接著是MEK,最終激活MAPK(也稱為ERK)。這一途徑主要促進細胞增殖和生存,以及影響細胞遷移和分化。

02

PI3K-PTEN-AKT途徑:

PI3K(磷脂酰肌醇-3-激酶)途徑在EGFR激活后也被激活,它涉及PTEN(磷酸酶和張力蛋白同源物)的抑制,從而激活AKT(蛋白激酶B)。AKT是一個關鍵的細胞生存和增殖調節(jié)因子,它還參與細胞代謝和血管生成。

03

JAK-STAT途徑:

JAK(Janus激酶)和STAT(信號轉導和轉錄激活因子)途徑在EGFR激活后也被激活,進一步促進核轉運,刺激有絲分裂,使增殖有關的基因發(fā)生轉錄,導致細胞增殖和抑制凋亡,另外參與免疫應答的調節(jié)。

04

PLCγ-PKC途徑:

磷脂酶Cγ(PLCγ)和蛋白激酶C(PKC)途徑也在EGFR信號傳導中發(fā)揮作用,涉及細胞分化、凋亡和細胞骨架重組等過程。

這些信號通路的激活可以導致多種生物學效應,包括促進細胞周期進程、抑制細胞凋亡、增強細胞遷移和侵襲,以及促進新血管生成(血管生成)。在肺癌等惡性腫瘤中,EGFR的異常激活(如由于基因突變、基因拷貝數(shù)增加或蛋白過表達)可以導致這些信號通路的持續(xù)激活,其家族成員之間受體和配體的結合也介導腫瘤細胞和腫瘤微環(huán)境之間復雜的相互作用,從而促進腫瘤細胞的增殖和存活。EGFR還可能與整合素途徑相互作用,激活基質金屬蛋白酶,改變細胞黏附,刺激細胞運動和侵襲,促進轉移。

EGFR位點突變及藥物介紹

EGFR位點突變在NSCLC的治療中非常重要,因為它們可以預測患者對特定EGFR-TKIs的反應。EGFR突變中最常見的是被稱為經典突變或敏感突變的19號外顯子缺失(19del)和21號外顯子L858R 點突變,占全部EGFR 突變的85%以上。這兩種突變都會導致酪氨酸激酶域的激活(與對EGFR-TKI的敏感性有關),所以將這兩種突變稱為EGFR敏感突變。而外顯子20上有一個比較常見的突變是T790M錯義突變,是EGFR-TKI常見的耐藥突變,對于經過一代、二代EGFR-TKI治療出現(xiàn)耐藥的患者中50%-70%都會發(fā)現(xiàn)T790M突變。

另外大約10%的EGFR突變患者表現(xiàn)為罕見突變或復合突變。罕見突變包括 外顯子18上的G719X點突變(占3.1%)、外顯子20上的插入突變和S768I點突變(占1.1%)、外顯子21上的L861Q點突變(占0.9%)等。

因此對于基因檢測具有EGFR突變的患者,目前靶向治療的機理是阻斷EGFR的效用,從而抑制信號轉導,EGFR-TKI的代表藥物有吉非替尼、埃克替尼、奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼等。

來源:中國醫(yī)學論壇報今日腫瘤

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