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EGFR突變基礎知多少?

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肺癌是引起人類惡性腫瘤相關性死亡的首要原因。其中,非小細胞肺癌(NSCLC)是主要亞型,對公眾的健康構成了巨大威脅,其防治工作顯得尤為重要。近年來,隨著精準醫療的發展,靶向治療已成為NSCLC治療的重要組成部分,特別是針對EGFR、ALK、ROS1等驅動基因靶點的治療,顯著提高了患者的生存率和生活質量。

基礎篇

EGFR突變基礎知識

作者:上海交通大學醫學院附屬胸科醫院 逯海嬌

審核:上海交通大學醫學院附屬胸科醫院 儲天晴

在非小細胞肺癌(NSCLC)中,表皮生長因子受體(EGFR)是一個重要的治療靶點。EGFR是一種跨膜酪氨酸激酶受體,該受體激酶域的激活對癌細胞增殖、生長的相關信號傳遞具有重要意義。

EGFR突變在NSCLC患者中的發生率約為30%-50%,尤其在亞洲人群中更為常見,大約有50%的肺腺癌患者存在EGFR突變。EGFR突變更常見于女性、不吸煙者以及亞裔人群。這些患者往往有較好的預后和對EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)治療的響應。

EGFR基因兩種主要的突變為19外顯子缺失(約占45%)和21外顯子L858R突變(約占40%),二者均可導致酪氨酸激酶結構域活化,且均為EGFR–TKIs的敏感性突變。

EGFR分子生物學介紹

EGFR全稱是Epidermal Growth Factor Receptor,即表皮生長因子受體,是一種具有酪氨酸激酶活性的跨膜受體,屬于ErbB受體家族,該家族包括EGFR(ErbB-1)、HER2/c-neu(ErbB-2)、Her 3(ErbB-3)和Her 4(ErbB-4)。EGFR也被稱作HER1、ErbB1,其突變或過表達一般會引發腫瘤。

EGFR含有3個激酶區域,即胞外受體結合區、跨膜區和胞內區。EGFR能夠與許多配體結合,在沒有與配體結合時,EGFR通常以單體存在,配體誘導其發生二聚化,從而對下游通路產生調節作用,包括調節細胞增殖分化和死亡等生命活動的RAS/RAF/MEK通路,對細胞的增殖、分化、凋亡及遷移等生命活動進行調節的PI3K/AKT信號通路,以及實現信號由胞外到胞內轉導過程的STAT信號通路。最終導致細胞增殖增加、血管生成、轉移和凋亡減少。

EGFR下游信號通路

EGFR下游信號通路是一系列細胞內信號傳導途徑,它們在EGFR激活后被啟動,調節細胞的生長、增殖、分化和存活等關鍵生理過程。以下是EGFR激活后主要的下游信號通路:

01

RAS-RAF-MEK-MAPK途徑:

該途徑也被稱為MAPK/ERK(絲裂原活化蛋白激酶/細胞外信號調節激酶)途徑。當EGFR激活后,它能夠招募并激活RAS蛋白,進而激活RAF,接著是MEK,最終激活MAPK(也稱為ERK)。這一途徑主要促進細胞增殖和生存,以及影響細胞遷移和分化。

02

PI3K-PTEN-AKT途徑:

PI3K(磷脂酰肌醇-3-激酶)途徑在EGFR激活后也被激活,它涉及PTEN(磷酸酶和張力蛋白同源物)的抑制,從而激活AKT(蛋白激酶B)。AKT是一個關鍵的細胞生存和增殖調節因子,它還參與細胞代謝和血管生成。

03

JAK-STAT途徑:

JAK(Janus激酶)和STAT(信號轉導和轉錄激活因子)途徑在EGFR激活后也被激活,進一步促進核轉運,刺激有絲分裂,使增殖有關的基因發生轉錄,導致細胞增殖和抑制凋亡,另外參與免疫應答的調節。

04

PLCγ-PKC途徑:

磷脂酶Cγ(PLCγ)和蛋白激酶C(PKC)途徑也在EGFR信號傳導中發揮作用,涉及細胞分化、凋亡和細胞骨架重組等過程。

這些信號通路的激活可以導致多種生物學效應,包括促進細胞周期進程、抑制細胞凋亡、增強細胞遷移和侵襲,以及促進新血管生成(血管生成)。在肺癌等惡性腫瘤中,EGFR的異常激活(如由于基因突變、基因拷貝數增加或蛋白過表達)可以導致這些信號通路的持續激活,其家族成員之間受體和配體的結合也介導腫瘤細胞和腫瘤微環境之間復雜的相互作用,從而促進腫瘤細胞的增殖和存活。EGFR還可能與整合素途徑相互作用,激活基質金屬蛋白酶,改變細胞黏附,刺激細胞運動和侵襲,促進轉移。

EGFR位點突變及藥物介紹

EGFR位點突變在NSCLC的治療中非常重要,因為它們可以預測患者對特定EGFR-TKIs的反應。EGFR突變中最常見的是被稱為經典突變或敏感突變的19號外顯子缺失(19del)和21號外顯子L858R 點突變,占全部EGFR 突變的85%以上。這兩種突變都會導致酪氨酸激酶域的激活(與對EGFR-TKI的敏感性有關),所以將這兩種突變稱為EGFR敏感突變。而外顯子20上有一個比較常見的突變是T790M錯義突變,是EGFR-TKI常見的耐藥突變,對于經過一代、二代EGFR-TKI治療出現耐藥的患者中50%-70%都會發現T790M突變。

另外大約10%的EGFR突變患者表現為罕見突變或復合突變。罕見突變包括 外顯子18上的G719X點突變(占3.1%)、外顯子20上的插入突變和S768I點突變(占1.1%)、外顯子21上的L861Q點突變(占0.9%)等。

因此對于基因檢測具有EGFR突變的患者,目前靶向治療的機理是阻斷EGFR的效用,從而抑制信號轉導,EGFR-TKI的代表藥物有吉非替尼、埃克替尼、奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼等。

來源:中國醫學論壇報今日腫瘤

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