【導讀】乳酸化是一種由乳酸介導的新型翻譯后修飾，廣泛存在于組蛋白和非組蛋白的賴氨酸殘基中。然而，其具體的調控機制和下游靶蛋白仍不清楚。

3月27日，同濟大學研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“High Sugar Induced RCC2 Lactylation Drives Breast Cancer Tumorigenicity Through Upregulating MAD2L1”，本研究中，研究人員證明了 RCC2 蛋白可能是物質代謝與細胞分裂之間的關鍵聯系，在高糖條件下促進乳腺癌的快速增殖。這些發現闡明了先前研究中報道的高糖飲食相關小鼠腫瘤中 MAD2L1 上調的機制，并提出了一種新的治療策略，即通過靶向 RCC2 乳酸化來限制高乳酸微環境中乳腺癌細胞的快速增殖。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202415530

研究背景

01

乳腺癌是女性中最常見的惡性腫瘤，近年來其發病率呈上升趨勢。關于乳腺癌的診斷和治療已開展了大量研究，然而其發生和發展的分子機制仍不為人知。乳酸是糖酵解的產物，在幾乎所有類型的細胞中都能發現。在瓦博格效應下，乳酸水平在快速增殖的腫瘤細胞中顯著升高。大量研究表明，乳酸促進腫瘤細胞增殖，介導化療耐藥性，并有助于建立有利于腫瘤生長的微環境。然而，細胞內乳酸如何轉化為驅動腫瘤生長的信號仍不清楚。最近，乳酸化被確定為一種新的蛋白質翻譯后修飾，存在于組蛋白和非組蛋白賴氨酸殘基中，為乳酸的非代謝功能提供了新的見解。

RCC2 也被稱為 TD-60，最初被確認為一種獨特的自身抗原，特異性存在于人類有絲分裂中，位于前期染色體的著絲粒處。與同家族的 RCC1 蛋白類似，RCC2 被報道可作為鳥嘌呤交換因子（GEF）調節 G 蛋白 RalA 的活性，其缺乏會導致細胞有絲分裂出現嚴重缺陷。此外，研究還表明，在神經膠質瘤中，RCC2 與轉錄因子 BACH1 相互作用，以調節 HK2 的表達。RCC2 在癌細胞中的功能引起了極大的關注。RCC2 表達失調與腫瘤發展、不良預后以及對化療的耐藥性相關。

RCC2 作為乳酸化底物上調 MAD2L1 的表達

02

研究人員研究了乳酸代謝上調 MAD2L1 的分子機制。用過表達質粒轉染 MDA-MB-231 細胞，并進行了外源免疫沉淀。研究人員發現乳腺癌中 RCC2 和 MAD2L1 的表達存在顯著相關性（R = 0.54）。研究人員研究了 RCC2 是否調節 MAD2L1 的 RNA 表達。在 MDA-MB-231 和 BT-549 細胞中，RCC2 的過表達顯著上調了 MAD2L1 的表達，這一點在蛋白質水平上得到了證實。相反，RCC2 敲低則下調了 MAD2L1。為了確認 RCC2 上是否存在乳酸化修飾，研究人員在 MDA-MB-231 和 HEK293T 細胞中進行了內源性和外源性免疫沉淀實驗。研究結果證實了 RCC2 存在乳酸化。研究人員利用慢病毒載體生成了穩定敲低 RCC2（sh-RCC2）和對照（sh-NC）的 MDA-MB-231 細胞。RCC2 沉默部分逆轉了 NaLa 誘導的 MTT 和集落形成實驗中的增殖，這一點通過異種移植腫瘤大小和 Ki-67 染色得到了證實。2-DG 治療還逆轉了 RCC2 過表達的促增殖效應。總之，這些結果表明，作為乳酸化底物的 RCC2 調節 MAD2L1 通路，并在高乳酸環境中促進乳腺癌增殖。

RCC2 作為乳酸化底物來上調 MAD2L1 的表達

結論

03

總之，本研究闡明了高糖飲食相關小鼠腫瘤中 MAD2L1 表達增強的機制。這表明在腫瘤微環境中通常被視為代謝廢物的乳酸分子，可能通過蛋白質修飾影響細胞信號轉導和增殖表型。此外，本研究結果提出了一種創新的治療方法，即通過靶向 RCC2 乳酸化來抑制高乳酸微環境中乳腺癌細胞的快速增殖。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202415530

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