撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

結直腸癌（CRC）是全球范圍內癌癥相關死亡的第二大常見原因（僅次于肺癌）。他汀類藥物（Statin）是一類經美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的 3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶 A 還原酶抑制劑，被廣泛用于治療高膽固醇血癥。而眾多流行病學研究表明，使用他汀類藥物與結直腸癌（CRC）患者的生存率提高存在關聯。

然而，這些生存獲益的程度在不同人群中存在差異，這既反映了癌癥的異質性，也體現了他汀類藥物抗腫瘤作用機制的復雜性。對這些機制的進一步研究能夠優化他汀類藥物的治療潛力，并將其益處擴展到更廣泛的患者群體。

2025年3月27日，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院房靜遠教授、陳慧敏研究員等人在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上發表了題為 ： Screening of patient-derived organoids identifies mitophagy as a cell-intrinsic vulnerability in colorectal cancer during statin treatment 的研究論文。

該研究利用結直腸癌患者來的類器官，發現他汀類藥物治療期間結直腸癌細胞的線粒體自噬是一種細胞內在的脆弱性，抑制線粒體 自噬可提高他汀類藥物的抗癌效果。

傳統上，癌細胞系一直被用于研究癌癥生物學。然而，基于細胞系的許多藥物研發項目失敗率高，這凸顯了它們在準確捕捉原發腫瘤復雜性方面的局限性。

患者來源的類器官（Patient-derived organoid，PDOs）通過復制原始腫瘤的結構和分子多樣性，提供了一種更精確的癌癥生物學研究模型。此外，在三維培養的核心區域觀察到的缺氧和營養缺乏現象，與腫瘤微環境中血管分布不良的亞區域情況相似。因此，PDO 展現出與患者反應極為相似的藥物敏感性特征，使其成為個性化藥物篩選的理想選擇，并推動了精準腫瘤學的發展潛力。

在這項最新研究中，研究團隊利用患者來源的類器官（PDO）和患者來源的類器官異種移植（PDOX）模型，對他汀類藥物（該研究中使用的是阿托伐他汀）在結直腸癌（CRC）中的抗癌作用進行了研究。

研究結果表明，線粒體是他汀類藥物治療的關鍵靶點，他汀類藥物誘導了 PDO 中的線粒體功能障礙，從而導致細胞凋亡。作為回應，癌細胞則誘導線粒體自噬來清除功能障礙的線粒體，這促進了癌細胞的存活，并削弱了他汀類藥物的抗腫瘤效果。

研究團隊對一個臨床隊列進行了進一步分析，證實了線粒體自噬在降低他汀類藥物療效方面的作用。

更重要的是，在結直腸癌患者來源的類器官（CRC-PDO）及其異種移植模型（CRC-PDOX）以及使用氧化偶氮甲烷（AOM）-葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導的結直腸癌小鼠模型中，抑制線粒體自噬，都顯著增強了他汀類藥物的抗癌效果。

該研究的核心發現：

• 他汀類藥物可誘導結直腸癌細胞的線粒體功能障礙及細胞凋亡；

• 線粒體自噬作為一種內在的促生存機制來對抗治療壓力；

• 抑制線粒體自噬可增強他汀類藥物的抗癌效果。

這些發現表明，線粒體自噬是結直腸癌患者在接受他汀類藥物治療期間的一種關鍵的促存活機制，為流行病學研究中觀察到的癌癥患者的個體差異反應提供了新見解，提示了抑制線粒體自噬可提高他汀類藥物的抗癌效果。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00112-0