引言：隨著對ADC藥物關(guān)注熱度以及附帶吸金能力的增加，很多公司為了上桌吃飯，開始對自家管線進(jìn)行差異化布局。

這里面不乏把ADC拓展到非腫瘤領(lǐng)域。而紅得發(fā)紫的“自免”自然是ADC藥物在腫瘤外適應(yīng)癥的最好搭檔。

目前，在探索使用ADC在治療的多種自免疾病涵蓋了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、重癥肌無力、系統(tǒng)性硬化癥和潰瘍性結(jié)腸炎等。

當(dāng)然了，自免疾病千千萬，非得做差異化不可的話，總還是能選一款！

ADC+自免，目前的情形，一句話可以涵蓋：“懦夫從不啟程，弱者死于路中！”

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ADC治療自免的機(jī)理

自免是由免疫反應(yīng)功能失調(diào)驅(qū)動的，最終自身免疫系統(tǒng)會錯誤地攻擊自身組織，而引起發(fā)病。

自免的傳統(tǒng)療法包括全身免疫抑制，靶向抗體和小分子藥物等。這些療法可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用和感染。

ADC具有精準(zhǔn)靶向性，可通過選擇性消耗致病免疫細(xì)胞或調(diào)節(jié)特定信號通路提供不同的方法。（《》）

02

在研自免ADC管線有哪些？

2.1 ABBV-3373——TNF ADC

ABBV-3373是艾伯維開發(fā)的用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的ADC， 通過將阿達(dá)木單抗偶聯(lián)糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑 (GRM)而成。

在一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的2a期試驗中，在12周時，該ADC藥物顯示出與阿達(dá)木單抗相似的療效。

該研究在14個中心招募了48名RA患者隨機(jī)接受靜脈注射 (IV) ABBV-3373（n=31）100毫克，隨后皮下注射安慰劑，或皮下注射80毫克阿達(dá)木單抗（n=17），隨后靜脈注射安慰劑，每隔一周給藥一次。

ABBV-3373目前已經(jīng)被停掉。有意思的是，在實驗中，雖然和阿達(dá)木單抗效果相當(dāng)，但是劑量卻要比阿達(dá)木單抗高（100mg VS 80mg）。不知道這個劑量換算成TNFa的結(jié)合抗體數(shù)是否相等。

但無論如何，從第一性原理來判斷，阿達(dá)木偶聯(lián)的藥物，在RA中似乎起作用不大！

2.2 CD6 ADC

CD6是T細(xì)胞表達(dá)的蛋白，是靶向介導(dǎo)自免相關(guān)疾病的，T細(xì)胞的靶點(diǎn)。

一項研究報道了CD6-ADC的開發(fā)數(shù)據(jù)，該ADC將MMAE與一種靶向T細(xì)胞表面標(biāo)志物CD6的mAb偶聯(lián)。

藥物設(shè)計的邏輯很清晰，盡管CD6在所有T細(xì)胞上均表達(dá)，但只有活化的（致病性）T細(xì)胞會劇烈分裂，因此易受抗有絲分裂MMAE介導(dǎo)的CD6-ADC殺滅。

在動物模型中（2種自身免疫性葡萄膜炎模型和1種移植物抗宿主病模型），CD6-ADC的效果明顯。

研究證據(jù)表明，CD6-ADC可以進(jìn)一步開發(fā)為一種潛在的治療劑，用于選擇性消除致病性T細(xì)胞和治療T細(xì)胞介導(dǎo)的疾病。

2.3 CD45 ADC

Magenta therapeutics（后被Dianthus Therapeutics兼并）在2019年報告了CD45-ADC臨床前數(shù)據(jù)。

在三種自身免疫性疾病模型中（包括多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性硬化癥和炎性關(guān)節(jié)炎），使用公司研發(fā)的CD45-ADC單劑量治療成功實現(xiàn)了免疫重置。

CD45-ADC在多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性硬化癥和炎性關(guān)節(jié)炎的臨床前研究中顯示出顯著的療效，其免疫重置能力和單劑量治療的特點(diǎn)為這些難治性疾病提供了新的治療方向，同時避免了傳統(tǒng)治療中的化療或放療相關(guān)毒性。

2.4 VISTA ADC

Lifordi Immuno基于ADC的平臺，設(shè)計了靶向VISTA的ADC：LFD-200。

臨床前研究表明，該ADC的半衰期短，免疫細(xì)胞駐留時間長，并且能夠在這些細(xì)胞內(nèi)長時間發(fā)揮免疫抑制功能，而不會產(chǎn)生與全身遞送相關(guān)的毒性。

03

自免ADC的開發(fā)難點(diǎn)

除了上述的藥物外，還有大量的臨床前研究，不再一一贅述。對于一些小型的Biotech，以及需要找到差異化“彎道超車”策略的ADC團(tuán)隊來說，自免是值得考慮的領(lǐng)域！

“ADC重磅炸彈，寧有種乎？”

自免和腫瘤的最大不同是腫瘤需要快速殺死腫瘤細(xì)胞，而自免疫需要更精細(xì)地調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，因此需要謹(jǐn)慎的臨床前和臨床研究設(shè)計。

基于上述的臨床痛點(diǎn)，使用ADC治療自身免疫性疾病的最大問題之一在于選擇合適的靶點(diǎn)。

自身免疫性疾病通常是全身性的，識別僅在致病相關(guān)的免疫細(xì)胞上表達(dá)的靶蛋白對于避免脫靶效應(yīng)至關(guān)重要。

此外，ADC中使用的免疫調(diào)節(jié)有效載荷應(yīng)在功效與安全性之間取得平衡，以避免意外抑制更廣泛的免疫系統(tǒng)。

還有一些常見的藥物開發(fā)挑戰(zhàn)需要克服，包括優(yōu)化給藥方案和降低免疫原性等。