【寫在前面】：本期推薦的是由上海中醫藥大學附屬普陀醫院等研究團隊合作近期發表于Phytomedicine(IF6.7）的一篇文章，揭示桃核承氣湯通過調節PHD2/UCP1和RIPK3/AKT/TGF-β通路減輕慢性腎功能衰竭。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

背景：慢性腎衰竭(CRF)是慢性腎臟疾病(CKD)發展的晚期階段。目前，沒有特定的臨床藥物可用。中醫藥作為一種整體治療方法，可能為改善慢性腎功能衰竭的臨床治療提供新的策略。

目的：本研究旨在探討桃核承氣湯對慢性腎功能衰竭的改善作用及其可能的機制。

方法：使用5/6腎切除術進行動物實驗，以建立大鼠腎衰竭模型，并在連續8周通過管飼法給予低、中、高劑量(2、4和8 g/kg)的THCQD后，收集血清、尿液和腎臟樣品用于研究。用血管緊張素II(Ang II)或TGFβ刺激HK-2細胞產生與體內腎功能衰竭相似的癥狀，進行細胞實驗，以評價THCQD的改善作用和機制。本研究在明確THCQD湯化學成分的基礎上，利用基于質譜的蛋白質組學技術探討了該病的發病機理，并利用親和超濾質譜、表面等離子共振、DARTS、CETSA等技術探討了該化合物的藥理物質基礎，并通過免疫印跡和免疫熒光染色實驗進行了驗證。

結果：THCQD減輕CRF大鼠的腎損傷、腎纖維化和血清(尿或腎組織)中的氧化應激指數。細胞實驗證實THCQD也保護HK-2細胞免受Ang II或TGF-β誘導的損傷。蛋白質組學研究發現其作用機制與PHD2/UCP1和RIPK3/AKT/TGF-β途徑有關，并通過免疫印跡實驗進行了驗證。此外，PHD2/UCP1和RIPK3/AKT/TGF-β途徑的藥效物質基礎分別被AUF-MS、SPR、CETSA和DARTS證實為苦杏仁苷(Amy)和大黃酸(Rhe)。

結論：THCQD通過激活PHD2/UCP2介導的自噬和靶向RIPK3及其下游TGF-β途徑協同改善5/6腎切除誘導的慢性腎功能衰竭。上述信號通路協同作用的基礎分別是Amy和Rhe。

圖文摘要

【前言】

慢性腎臟病(CKD)在慢性疾病的致殘率和死亡率中居首位，嚴重危害人類健康。有報道稱，全球有7億CKD患者，占全球人口的9.1%。慢性腎病的特點是起病隱匿，癥狀不明顯，因此很容易發展為慢性腎功能衰竭(CRF)。

CRF的主要臨床表現包括一系列癥狀，主要包括腎功能下降、腎小球濾過率下降、電解質紊亂和酸堿失衡。慢性腎功能衰竭很難治療，預后不良。目前，臨床實踐通過干預飲食、控制血壓和減少蛋白尿來減緩CRF的進展。然而，不存在特定的治愈藥物。因此，延緩慢性腎功能衰竭的進展，降低終末期慢性腎功能衰竭的發病率，改善患者的臨床預后是一個迫切的公共衛生問題和醫學挑戰。

CRF發病機制復雜，主要涉及腎間質纖維化、蛋白尿加重、脂質代謝異常、炎癥性氧化應激等方面。在腎間質纖維化中，細胞外基質(ECM)的過度積聚、腎小管上皮細胞-間質轉化(EMT)、炎癥因子的大量分泌加速了腎間質纖維化的惡化。當蛋白尿加重時，腎小球濾過屏障損害和腎小管重吸收障礙是腎損傷的標志，并加重病情。脂質代謝異常表現為脂蛋白代謝障礙，可導致脂蛋白在腎臟沉積，改變原有的氧化應激平衡，損害細胞功能。在炎癥性氧化應激中，炎癥反應釋放各種炎癥因子，激活細胞信號通路，導致腎細胞損傷，氧化應激產生的活性氧也可加重損傷。而且炎癥和氧化應激相互促進，形成惡性循環。這些機制相互作用，共同促進慢性腎功能衰竭的發生和發展。

桃核承氣湯由桃仁、大黃、桂枝、甘草和芒硝組成，為《傷寒論》經典方劑。目前研究已證實其具有抗炎、免疫調節、改善血液流變學、改善腎間質纖維化等藥理作用。THCQD目前已被報道在慢性腎臟疾病中顯示出積極的治療效果。然而，其作用機制尚不清楚。目前，通過5/6腎切除的方法建立了慢性腎功能衰竭大鼠模型，并對其療效進行了評價。在此基礎上，本研究通過蛋白質組學、AUF質譜、表面等離子體共振等技術，探討了THCQD可能的作用靶點和作用機制，闡明了THCQD的主要成分。最后，研究發現THCQD通過激活PHD2/UCP2介導的細胞自噬和靶向RIPK3及其下游TGF-β途徑協同改善5/6腎切除誘導的CRF，協同作用分別基于桃仁的苦杏仁苷和大黃的大黃酸。

【結果部分】

1.THCQD的化學成分。

2.THCQD改善5/6腎切除大鼠的腎功能損傷。

3.THCQD抑制5/6腎切除大鼠的腎纖維化。

4.THCQD對Ang II誘導的HK-2細胞損傷的保護作用。

5.THCQD通過UC P1/自噬和AKT/ TGF-β通路緩解慢性腎衰大鼠癥狀。

6.THCQD中對PHD2和RIPK3具有結合活性的成分的鑒定。

7.Rhe抑制HK-2細胞損傷的纖維化樣反應。

8.Amy抑制HK-2細胞損傷的纖維化樣反應。

【結論與討論】

本 實驗證實THCQD通過PHD2/UCP1和RIPK3/AKT/TGF-β信號通路促進腎臟自噬，抑制腎臟纖維化進程。THCQD的藥理物質基礎中，Rhe通過RIPK3/AKT/TGF-β信號通路抑制炎癥反應；Amy通過PHD2/UCP1信號通路抑制纖維化樣改變。因此，為THCQD作為慢性腎功能衰竭治療策略的藥理學潛力提供了有價值的見解。

注：本文原創表明為原創編譯，非聲張版權，侵刪！

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